成功救治甲氨蝶呤急性中毒反應一例

張偉明 韓麗娟 曹俊 周小勇 陳柳青 段逸群

430022武漢市第一醫院 武漢市中西醫結合醫院皮膚科

甲氨蝶呤引起的急性中毒反應最常見為骨髓抑制、口腔黏膜破潰，多見于血液科、腫瘤科患者單次大劑量使用后發生，但引起全身皮膚潰瘍的比較少見。武漢市第一醫院皮膚科成功救治1例因不規則口服小劑量甲氨蝶呤治療尋常性銀屑病后引起的急性中毒反應，現報道如下。

一、臨床資料

患者女，47歲。因全身起膿皰8 d，發熱5 d，皮膚破潰疼痛1 d入院。2016年5月15日患者因軀干、四肢正常皮膚及在原暗紅斑、斑塊邊緣新發數個散在膿皰，來我科門診就診，診斷為膿皰性銀屑病，給予口服環孢素A膠囊75 mg每天3次，甲氨喋呤片15 mg每周1次治療，但患者未按醫囑服藥，自行調整甲氨蝶呤片劑量：5月16-18日連續3 d口服甲氨蝶呤片7.5 mg/d，5月18日晚患者出現發熱，體溫最高達39.5℃，伴咳嗽、咳痰、胸悶、呼吸不暢，軀干、四肢新發膿皰增多，5月20-22日再次連續3 d口服甲氨蝶呤片7.5 mg/d，6 d總累積劑量達45 mg。5月22日晚患者嘴唇、軀干、四肢原銀屑病皮疹處出現破潰，觸痛明顯，間斷高熱，體溫波動在38.5～39.2℃，為求進一步治療，5月23日門診以“膿皰性銀屑病，重癥多形紅斑？”收入院。發病以來患者精神、飲食、睡眠差，大小便正常，體力、體重略下降。

既往史：患者有尋常性銀屑病病史20年，5年前全身皮疹加重，進展為紅皮病性銀屑病，給予甲氨蝶呤片每周10 mg口服及對癥治療，治療1個月，皮疹明顯好轉。其后4年間曾交替使用甲氨蝶呤片、阿維A膠囊、環孢素A膠囊維持治療，治療期間皮疹仍有反復，自2015年11月15日始，因全身皮疹再次加重使用甲氨喋呤片與環孢素A膠囊聯合治療，全身皮疹控制可，未出現膿皰及紅皮病傾向。2016年4月份因呼吸衰竭、急性間質性肺炎、肺部感染、低蛋白血癥在當地醫院住院，給予抗感染、抗炎、營養支持等對癥治療，病情緩解出院。期間停服甲氨蝶呤片及環孢素A膠囊近40 d。2010年因膽囊結石行膽囊切除術，并有輸血史。2015年因子宮肌瘤行子宮全切術。否認高血壓、冠心病、糖尿病等疾病史。否認肝炎、結核等傳染病史。否認家族遺傳病史。有頭孢類抗生素過敏史。

體檢：體溫39.1℃，心率108次，呼吸21次，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。患者神清，痛苦面容，全身淋巴結未觸及，雙肺呼吸音粗，心肺腹部及神經系統檢查未見明顯異常。

皮膚科情況：軀干、四肢以前胸、后背、雙上肢為主可見密集分布甲蓋至錢幣大小的紅色至暗紅色斑疹、斑塊，局部融合成片狀，其上及正常皮膚見散在分布粟米至黃豆大小膿皰，多數環狀、類環狀鮮紅色潰瘍，觸痛（+），中央見薄層膿性分泌物，邊緣呈領圈樣脫屑；雙側腋下、乳房下、雙側腹股溝部表面潮濕，表面膿性分泌物較多；頭皮部融合成大片狀暗紅色肥厚性浸潤性斑塊，表面覆厚層鱗屑。下嘴唇部可見糜爛、結痂（圖1）。

入院后實驗室檢查：5月23日至6月1日多次血常規檢查：白細胞（7.66、1.50、2.44、10.75）× 109/L，紅細胞（2.94、2.25、1.95、2.67）× 1012/L，血紅蛋白（91、67、58、79）g/L，血小板（216、87、30、128）× 109/L，中性粒細胞（1.80、6.30）× 109/L，單核細胞（3.0、10.0）× 109/L（參考值白細胞3.50～9.50× 109/L，紅細胞3.8～5.10×1012/L，血紅蛋白115～150 g/L，血小板125～350×109/L）。甲氨蝶呤血藥濃度：0.24μmol/L（5月23日），0.00 μmol/L（5月31日）（參考值0.00 ～ 0.10 μmol/L）。肝功能：血清總蛋白54.7 g/L（65.0～85.0 g/L），血清白蛋白29.2 g/L（40.0～55.0 g/L），血清球蛋白25.5 g/L（20.0～40.0 g/L），余指標均正常。腎功能：腎尿酸389 μmol/L（155～357 μmol/L），尿素氮、肌酐正常。心肌酶譜：乳酸脫氫酶1 079 IU/L（114～250 IU/L），α-羥丁酸脫氫酶748 IU/L（74～199 IU/L），肌酸激酶同工酶，肌酸激酶處于正常范圍。凝血功能：纖維蛋白原7.91 g/L（2.00～4.00 g/L），纖維蛋白（原）降解產物8.2 mg/L（0.0～5.0 mg/L），DD二聚體5.3 mg/L（0.00～0.55 mg/L），纖維酶原活性153.5%（75.00～150.00%），余指標均正常。C反應蛋白148 mg/L，紅細胞沉降率＞140 mm/1 h。血液培養（厭氧）：表皮葡萄球菌（+）；血液培養（需氧）：未培養出細菌。皮疹分泌物培養：表皮葡萄球菌（+）。腫瘤標志物12項（同位素）：鐵蛋白537.16 μg/L（13.0～400.0 μg/L），余未見異常。環孢素濃度測定、糞便檢查、電解質分析、免疫固定電泳、體液免疫功能、抗自身抗體、空腹血糖、糖化血紅蛋白、甲丁戊肝炎抗體均未見明顯異常。降鈣素原、單純皰疹病毒抗體、真菌（1-3）-β-D葡聚糖測定、曲霉菌半乳甘露聚糖抗原檢測、EB病毒DNA測定、Coomb試驗1、Coomb試驗2、肺炎支原體IgM、肺炎衣原體IgM、TORCH（弓形蟲、風疹病毒、巨細胞、單純皰疹病毒抗體IgM、IgG）均陰性。口腔、左腋下、左側腹股溝皮疹處真菌鏡檢（-）。心臟彩超、婦科彩超未見器質性病變。淺表器官彩超甲狀腺：甲狀腺右葉囊實性結節。單次多層CT平掃胸部（包括心臟）及上下腹部顯示：兩肺稍高密度影，考慮感染性病變可能，不除外間質性病變；縱膈及雙側腋窩淋巴結增大，雙側胸腔少量積液；心影增大，心包增厚，肺動脈干稍顯增粗；脂肪肝樣表現（圖2）。右上臂潰瘍面組織病理檢查：表皮增生，真皮內血管周圍可見淋巴細胞及嗜酸性粒細胞浸潤；右上臂膿皰處組織病理：角化過度伴角化不全，表皮增生，角層下可見陳舊性皰，表皮內可見角化不良細胞，表皮內及真表皮交界處可見棘層松解性皰形成，可見膠樣小體，真皮內血管增生，血管周圍可見較多嗜酸性粒細胞及不等量嗜中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤（圖3）。DIF：IgG（-）、C3基底膜帶線狀（+）、IgA（-）、IgM（-）。

圖1 患者皮損表現 前胸腹部、雙上肢伸側面可見密集分布甲蓋至錢幣大小的紅色至暗紅色斑疹、斑塊，局部融合成片狀，其上及正常皮膚見散在分布粟米至黃豆大小膿皰，多數環狀、類環狀鮮紅色潰瘍，中央見薄層膿性分泌物，邊緣呈領圈樣脫屑

二、診斷

尋常性銀屑病，甲氨蝶呤相關骨髓抑制，低蛋白血癥，皮膚軟組織感染，肺部感染（肺間質性改變？），高尿酸血癥。

三、治療經過及效果

2016年5月23日入院后囑患者停服甲氨蝶呤并給予甲氨蝶呤拮抗劑治療（葉酸片15 mg口服每天1次、亞葉酸鈣注射液25 mg靜脈推注，1次/6 h），堿化尿液（碳酸氫鈉），同時抗感染治療（替考拉寧靜脈滴注），環孢素A減量為75 mg，每天2次口服，5月25日根據葉酸血藥濃度＞45.40 nmol/L（9.53～45.17 nmol/L）及甲氨蝶呤血藥濃度，停用亞葉酸鈣注射液。5月26-30日給予丙種球蛋白每天30 g沖擊治療；因全血細胞計數呈進行性下降，給予升白細胞及補充血小板、紅細胞、白蛋白治療；同時加強局部皮疹護理。患者經積極治療后，病情穩定，體溫恢復正常，無咳嗽、咳痰，全身皮疹好轉，潰瘍面全部愈合，頭皮部、軀干、四肢以前胸、后背、雙上肢為主可見稍密集分布甲蓋至錢幣大小浸潤性暗紅色至紫紅色斑疹、丘疹、斑塊，表面干燥、結痂，未見膿性分泌物及膿皰。下嘴唇部可見褐色血痂。患者因個人原因于2016年6月2日要求出院，出院后維持環孢素A膠囊75 mg每天2次口服治療，隨訪至今，全身皮疹穩定，未見新發膿皰、口腔黏膜破潰、皮膚潰瘍，定期復查血液分析等各項實驗室指標未見明顯異常。

圖2 肺部CT表現 2A：雙肺下葉磨玻璃樣改變；2B：雙側胸腔少量積液 圖3右上臂膿皰處組織病理：角化過度伴角化不全，表皮增生，角層下可見陳舊性皰，表皮內可見角化不良細胞，表皮內及真表皮交界處可見棘層松解性皰形成，可見膠樣小體，真皮內血管增生，血管周圍可見較多嗜酸性粒細胞及不等量嗜中性粒細胞、淋巴細胞、組織細胞浸潤（3A：HE×40；3B：HE × 100）

四、討論

甲氨蝶呤急性中毒反應的相關報道多見于血液科、腫瘤科患者單次大劑量使用之后。皮膚科亦可見個案報道［1-2］，其發生的主要原因為不規則使用（如連續每天使用）和超常規劑量使用。甲氨蝶呤的不良反應與劑量有重要的關系，重復口服甲氨蝶呤比相同劑量一次口服給藥能產生更高和更長時間的持續血藥濃度水平，因而更容易達到正常組織的時間-濃度毒性閾值。此外，結合相關文獻報道［3-5］，甲氨蝶呤急性中毒反應診斷線索還包括環狀的皮膚潰瘍、口腔黏膜破潰、膿皰為主要皮疹表現，但無眼結膜、外陰黏膜的損害，尼氏征（-），可伴隨高熱等全身癥狀。因銀屑病患者使用甲氨蝶呤后過度增殖的銀屑病斑塊可能比正常皮膚更加容易吸收甲氨蝶呤，故臨床上出現的皮膚潰瘍均在原銀屑病斑塊基礎上發生，這具有特殊的臨床指導意義。同時，監測患者相關實驗室指標，發現甲氨蝶呤血藥濃度升高，全血細胞可呈進行性下降（以白細胞計數、血小板下降為主），病程中易繼發低蛋白血癥、皮膚感染、肺部感染等，病情進展迅速、危急，一旦出現急性呼吸衰竭（間質性肺炎、重癥肺炎）、急性腎功能衰竭具有很高的致死性［3，5］。此外，甲氨蝶呤急性中毒反應臨床上需與藥物超敏反應綜合征、Stevens-Johnson綜合征、膿皰性銀屑病、急性泛發性發疹性膿皰病、副腫瘤性天皰瘡等相鑒別。

回顧本例患者的病情及臨床相關表現，與相關文獻報道甲氨蝶呤急性中毒反應情況基本一致，診斷甲氨蝶呤急性中毒反應明確，依據為①患者急性起病，病情進展迅速；②有連續不規則口服甲氨蝶呤藥物史（一周內口服6 d）；③超常規劑量服用甲氨蝶呤（累積劑量達45 mg）；④監測甲氨蝶呤血藥濃度升高；⑤臨床出現典型的銀屑病皮疹基礎上的環狀潰瘍、膿皰及口腔黏膜破潰；⑥出現嚴重的骨髓抑制情況（全血細胞計數進行性下降，以白細胞計數、血小板下降為主），且病程中還出現了低蛋白血癥、高尿酸血癥、心肌酶升高、凝血功能異常等多器官功能損害，病情危重；⑦臨床治療在停用甲氨蝶呤的基礎上給予積極對癥支持治療，隨著甲氨蝶呤血藥濃度下降，全身皮疹及病情能得到緩解，與病程一致；⑧與環孢素聯合使用可能加重其毒副作用，患者發病前曾出現呼吸衰竭、急性間質性肺炎、肺部感染、低蛋白血癥癥狀，不排除與兩者聯合用藥有關。本例患者最終能轉危為安，歸功于早發現、早診斷、早治療，其中以及時解毒治療［6］、積極對癥支持治療為首要。考慮本例患者銀屑病原發病病情較重，且入院后監測其血壓穩定、肝酶及血肌酐無明顯受累，給予環孢素減量繼續使用以治療原發病，同時病程中密切監測其血壓、肝腎功能，并未出現明顯不良反應，更進一步說明患者的骨髓抑制情況為甲氨蝶呤所引起。

本病例提示小劑量甲氨蝶呤不規則服用亦可引起急性中毒反應。臨床醫生應高度重視，做好日常健康宣教，醫患雙方均需合理使用甲氨蝶呤，并做到定期復查、隨訪，在使用免疫抑制劑前應完善相關實驗室檢查以評估患者自身情況，包括血尿常規、肝腎功能、肝炎病毒學檢測、胸部X線片等，結合患者的病情，一般建議用藥第1～2周復查血尿常規及肝腎功能，前3個月內每月復查1次，之后可每3個月復查1次，若需調整增加劑量者則按上述原則進行復查，及時發現藥物的毒副作用，積極對癥處理。