輕度妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥發(fā)病孕周與圍生結(jié)局的關(guān)系

韓飛 馮熒娣 劉媛 楊立偉

妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP）是妊娠中晚期常見并發(fā)癥，不同地域及種族人群發(fā)病率存在較大差異[1]，我國長江三角洲地區(qū)發(fā)病率較高，約為5%[2]。其主要臨床表現(xiàn)為四肢、臍周皮膚瘙癢，嚴重者可發(fā)生黃疸。臨床輔助檢查常見血清總膽汁酸（TBA）、ALT、AST等生化指標異常。ICP具體病因尚不清楚，目前已知相關(guān)因素包括妊娠期高雌孕激素、遺傳變異、環(huán)境與飲食等，近期ICP發(fā)病的免疫相關(guān)因素引起廣泛關(guān)注[3]。ICP母體危害較小，產(chǎn)后各指標多恢復(fù)正常，臨床研究發(fā)現(xiàn)胎兒不良圍生結(jié)局發(fā)生率較高，其主要為早產(chǎn)、羊水糞染、胎兒宮內(nèi)窘迫、低體重兒等[4]。目前依據(jù)孕婦血清TBA水平將ICP分為輕度（10~40μmol/L）及重度（＞40μmol/L），但 TBA 高低并不能完全預(yù)測不良妊娠結(jié)局。近期有研究提示ICP的發(fā)病孕周與母胎圍生結(jié)局有關(guān)[5]。本研究對輕度ICP患者進行回顧性分析，探討輕度ICP發(fā)病孕周與其母胎圍生結(jié)局的關(guān)系。

1 對象和方法

1.1 對象 選擇2015年至2017年在浙江省人民醫(yī)院產(chǎn)科建檔并分娩的符合輕度ICP診斷標準的初產(chǎn)婦118例作為研究對象，根據(jù)發(fā)病孕周不同，分為早發(fā)型輕度ICP組（發(fā)病孕周＜28周）51例和晚發(fā)型輕度ICP組（發(fā)病孕周≥28周）67例。早發(fā)型輕度ICP組發(fā)病孕周 21~27（25.63±1.79）周，晚發(fā)型輕度 ICP組發(fā)病孕周28~40（34.91±3.95）周。選擇同期在浙江省人民醫(yī)院產(chǎn)科建檔并分娩的正常妊娠初產(chǎn)婦75例作為對照組。各組孕婦妊娠年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組終止妊娠孕周均明顯早于對照組（均P＜0.05），但早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 輕度ICP及相關(guān)并發(fā)癥診斷標準 輕度ICP診斷標準參考中華醫(yī)學(xué)會婦產(chǎn)科分會產(chǎn)科學(xué)組制定ICP 診療（2015）[6]：空腹血清 TBA 水平輕度升高（10~40μmol/L）；伴有或不伴有其他原因無法解釋的皮膚瘙癢；皮膚瘙癢和肝功能異常在產(chǎn)后恢復(fù)正常。胎膜早破：臨產(chǎn)前胎膜發(fā)生自發(fā)破裂。羊水糞染：羊水呈淺綠色、深綠色、黃綠色或棕黃色。早產(chǎn)：孕28周至孕36+6周分娩者。胎兒宮內(nèi)窘迫：胎心異常或胎心監(jiān)護異常，分娩時或剖宮產(chǎn)時羊水呈深綠色、黃綠色或棕黃色。

1.3 方法 收集3組孕婦妊娠年齡、發(fā)病孕周、終止妊娠孕周、瘙癢癥狀、實驗室檢查指標、孕婦妊娠結(jié)局和胎兒結(jié)局等資料。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以表示，組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-q法；計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組孕婦瘙癢癥狀及實驗室檢查指標比較 早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組孕婦有瘙癢癥狀所占比例、血清TBA、ALT、AST水平均明顯高于對照組（均P＜0.01），但早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 各組孕婦瘙癢癥狀及實驗室檢查指標比較

2.2 各組孕婦妊娠結(jié)局比較 早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組孕婦剖宮產(chǎn)率均明顯高于對照組（均P＜0.01），早發(fā)型輕度ICP組剖宮產(chǎn)率較晚發(fā)型輕度ICP組更高（P＜0.01）。早發(fā)型輕度ICP組孕婦胎膜早破及羊水糞染發(fā)生率均高于對照組（均P＜0.05），但晚發(fā)型輕度ICP組孕婦胎膜早破及羊水糞染發(fā)生率與對照組比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05），見表3。

表3 各組孕婦妊娠結(jié)局比較[例（%）]

2.3 各組孕婦胎兒結(jié)局比較 早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組早產(chǎn)率均高于對照組（均P＜0.05），其中早發(fā)型輕度ICP組早產(chǎn)率較晚發(fā)型輕度ICP組更高（P＜0.05）。早發(fā)型輕度ICP組胎兒窘迫發(fā)生率高于對照組（P＜0.05），但與晚發(fā)型輕度ICP組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。早發(fā)型輕度ICP組和晚發(fā)型輕度ICP組新生兒出生體重均低于對照組（均P＜0.05），其中早發(fā)型輕度ICP組新生兒出生體重較晚發(fā)型輕度ICP 組更低（P＜0.01），見表 4。

表4 各組孕婦胎兒結(jié)局比較

3 討論

ICP是肝內(nèi)膽汁循環(huán)代謝障礙引起的一系列母胎癥候群，血清TBA水平升高是目前ICP的重要診斷標準。臨床上通常重視重度ICP的診治，而忽視了輕度ICP的診治。本研究針對輕度ICP孕婦進行研究，為避免再生育孕婦潛在的多方面干擾因素，均以初產(chǎn)婦為研究對象，分析不同孕期發(fā)病的輕度ICP孕婦母胎圍生結(jié)局的變化，以期明確不同孕期發(fā)病對ICP診治的意義。

研究表明TBA可引起胎兒心肌細胞損傷及心肌細胞節(jié)律性改變[7]，這可能與胎心異常、胎兒宮內(nèi)窘迫相關(guān)。TBA進入胎兒體內(nèi)，還可引起結(jié)腸蠕動增強和胎糞排出，進而引發(fā)羊水胎糞污染[8]。本研究中早發(fā)型輕度ICP組胎兒宮內(nèi)窘迫和羊水糞染較多，可能與早發(fā)型輕度ICP組TBA作用時間較長有關(guān)。胎兒宮內(nèi)窘迫和羊水糞染均可導(dǎo)致ICP孕婦剖宮產(chǎn)率升高，尤其是早發(fā)型輕度ICP孕婦。

本研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦早產(chǎn)發(fā)生率較高，早發(fā)型輕度ICP孕婦更加明顯，且伴有更多的胎膜早破。這可能與TBA長期反復(fù)作用于胎盤，引起胎盤局部炎癥介質(zhì)增加有關(guān)。已有研究證實ICP孕婦胎盤中IL-6、NF-κB、TNF-α等促炎癥因子的表達量明顯增高[9]，母體血清中IL-18、IL-12、TNF-α等促炎癥因子含量亦明顯升高[10]，而炎癥是引起胎膜早破及早產(chǎn)的重要原因。

本研究發(fā)現(xiàn)ICP孕婦新生兒出生體重低于對照組，早發(fā)型輕度ICP組新生兒出生體重更低，這也有力證實了發(fā)病孕周與胎兒結(jié)局的相關(guān)性。ICP孕婦新生兒出生體重低可能與TBA長期作用于胎盤，引起胎盤局部氧化應(yīng)激和凋亡有關(guān)[11-13]。胎盤的氧化應(yīng)激與凋亡可使胎盤功能下降，導(dǎo)致母胎有效物質(zhì)交換降低，從而影響胎兒的宮內(nèi)生長。

綜上所述，本研究比較了正常孕婦、早發(fā)型輕度ICP和晚發(fā)型輕度ICP母胎結(jié)局，發(fā)現(xiàn)早發(fā)型輕度ICP組孕婦雖然血清TBA僅輕度升高，但胎膜早破、羊水糞染及剖宮產(chǎn)率均明顯升高，胎兒宮內(nèi)窘迫及早產(chǎn)增多，新生兒出生體重減輕，有顯著的臨床指導(dǎo)意義。提示需重視輕度ICP的發(fā)病孕周，早診斷、早治療，以期獲得更好的母胎結(jié)局。

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