208例耐多藥肺結核患者治療轉歸及影響因素分析

蘇偉 李仁忠 阮云洲 徐彩紅 陳明亭

耐多藥肺結核(MDR-PTB)由于對異煙肼和利福平這兩種目前最有效的一線抗結核藥物產生耐藥性，治療十分困難；加之治療時間常規達18～24個月，所用的二線抗結核藥物不良反應大且價格昂貴等原因，導致其治療成功率較低。2017年世界衛生組織(WHO)年報顯示，全球MDR-PTB治療成功率為54%，患者失訪率和死亡率分別達15%和16%，MDR-PTB已成為影響全球終止結核病策略成功實施的重大障礙。我國是全球30個耐多藥結核病(MDR-TB)高負擔國家之一，同樣面臨MDR-TB的挑戰[1]。據WHO估算，我國每年新發MDR-PTB患者例數位居全球第二。2017年WHO報告我國對MDR-PTB患者的治療成功率僅為41%，在全球30個MDR-TB高負擔國家中治療成功率排在倒數第3位[1]。

我國對MDR-PTB患者的規范化診療起步較晚,是在中國全球基金結核病防治項目(簡稱“全球基金項目”)支持下于2008年開始實施的，其探索建立的MDR-PTB患者診療管理模式迄今仍為我國采用[2]。全球基金項目時期，患者診治基本免費，并提供隨訪復查期間交通營養補助，為MDR-PTB患者提供免費診療服務，被世界大多數國家采用，包括一些不發達國家，也是我國未來的趨勢。對全球基金項目實施時期患者治療效果的深入分析，有助于了解在患者診治基本免費的情況下影響我國MDR-PTB 患者治療效果的相關因素，為我國MDR-PTB防治策略制定提供參考。為此，筆者對2009—2010年全球基金項目實施期間湖北省武漢市、江蘇省鎮江市、山東省聊城市納入治療的208例MDR-PTB患者的治療轉歸進行了回顧性分析。

資料和方法

一、研究對象和地區

收集2009年7月1日至2010年12月31日期間，湖北省武漢市、江蘇省鎮江市、山東省聊城市3個全球基金項目城市經實驗室傳統藥物敏感性試驗(簡稱“藥敏試驗”)確診并納入治療的患者(以涂陽肺結核患者痰涂片檢測結果報告日期為準)，共計208例。208例患者中，男155例(74.5%)，女53例(25.5%)；平均年齡(46.8±14.7)歲，其中45～59歲年齡組患者例數最多，占34.6%；初治患者36例(17.3%)，復治患者172例(82.7%)；患者以農民居多，為124例(59.6%)(表1)。

二、治療方案及管理

治療方案：3個城市均建立MDR-TB診治專家組，患者治療以標準化治療方案為主。治療方案采用6Z-Km(Cm)-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto/18Z-Lfx(Mfx)-PAS(E)-Pto，療程為24個月；治療分強化期和繼續期，制定方案時結合患者用藥史，由專家討論共同制定。所使用的抗結核藥物均為全球基金項目統一采購并免費提供，依據患者的體質量確定給藥劑量。

治療管理：本研究期間3個城市存在2種患者治療管理模式。一種是住院與門診治療相結合，是我國推薦的MDR-TB患者治療管理模式，即患者首先采用住院治療，出院后根據治療方案定期去門診復查取藥。另一種采用全程門診治療，患者治療期間不住院。患者開始治療后，醫生根據患者病情和患者本人意愿，決定患者采用哪種治療管理模式，全程門診治療主要為輕癥患者。2種模式均實施全程直接面視下督導服藥(DOT)，強化期每個月到醫院進行檢查和取藥，繼續期每2個月復查1次，直至療程結束。當療程結束后，由地市級MDR-TB定點醫院的專家組判定患者的治療轉歸情況。

表1 2009—2010年武漢市、鎮江市、聊城市 不同類別MDR-PTB患者的基本情況

注a:指由于既往治療情況不明，不能歸屬到上述復發等5個類別中的患者

三、相關定義

(一)初治和復治患者[3]

1.初治患者：指從未使用過抗結核藥物或使用抗結核藥物不超過1個月或首次行標準化療方案規律用藥而未滿療程，并從未登記過的肺結核患者。

2.復治患者：指使用抗結核藥物治療≥1個月或初治失敗和復發的患者。包括復發、返回、初治失敗、復治失敗、初治2個月末痰涂片陽性和其他(指由于既往治療情況不明，不能歸屬到上述復發等5個類別中的患者)。

(二)治療轉歸

包括治愈、完成治療、治療失敗、死亡和失訪[3]。治療成功包括治愈和完成治療，不良結局包括治療失敗、死亡和失訪。

1.治愈：按照國家指南完成治療療程，不存在治療失敗的證據，且強化期后間隔至少30 d連續3次或者3次以上培養陰性。

2.完成治療：按照國家指南完成治療療程，不存在治療失敗的證據，但沒有證據表明強化期后間隔至少30 d連續3次或者3次以上培養陰性。

3.治療失敗：由于以下原因終止治療或者需要永久性的更改治療方案中至少2種抗結核藥物，包括強化期結束后沒有出現陰轉，或陰轉后在繼續期發生細菌學檢測結果逆轉，或證據表明對氟喹諾酮類藥物或二線注射劑產生獲得性耐藥，或產生藥物不良反應。

4.死亡：治療過程中因為任何原因死亡。

5.失訪：治療中斷連續2個月或以上[4]。

四、數據收集和質量控制

采取回顧性調查的方法。設計MDR-PTB患者個案信息收集表，利用《全國結核病信息專報系統》和全球基金項目日常登記資料收集患者個案信息，缺失內容由原始登記資料補充。以涂片結果報告日期為起始點，收集研究地區2009年7月1日至2010年12月31日期間納入治療的MDR-PTB患者，對每例患者進行病案調查。調查內容包括患者年齡、性別、職業等基本情況，登記分類情況，患者既往是否使用過二線抗結核藥物，是否住院治療，納入和中斷治療時間，以及治療期間痰涂片和培養結果等。

五、統計學分析

患者個案信息采用Excel 2013建立數據庫，錄入資料；應用SPSS 20.0軟件進行統計分析。計數資料采用頻數、構成比描述；先進行影響因素的單因素分析，篩選出差異有統計學意義的變量(P<0.05)，將有統計學意義的變量納入非條件logistic回歸模型，進行二分類logistic回歸多因素分析，檢驗水準α=0.05。

結 果

一、治療轉歸情況

納入治療的208例患者中，治療成功103例，成功率為49.5%；失訪47例，失訪率為22.6%；失敗32例，失敗率為15.4%，其中因為產生不良反應而失敗者9例；死亡26例，死亡率為12.5%(表2)。

二、不同治療時間患者仍然在治的比率

隨著治療的時間推移，患者仍然在治的例數逐漸減少。208例患者中，治療滿6個月時仍然在治的患者占80.8%(168例)，治療滿12個月時仍然在治的患者占72.1%(150例)，治療滿18個月時仍然在治的患者占61.1%(127例)，完成24個月療程的患者只有49.5%(103例)。

三、MDR-PTB患者的失訪原因

47例失訪的患者中，農民患者37例(78.7%)；其中自行停藥24例(51.1%)，外出打工10例(21.3%)，因年齡大拒絕治療8例(17.0%)，無法聯系和異地治療分別為4例(8.5%)和1例(2.1%)。

四、影響MDR-PTB患者治療成功的因素分析

將治療失敗、失訪和死亡這3種治療轉歸情況歸為不良結局，進行影響MDR-PTB患者治療成功的因素分析。

1. 影響MDR-PTB患者治療成功的單因素分析：將208例MDR-PTB患者按照性別、年齡、職業、登記分類等因素進行影響治療成功的單因素分析。結果顯示，年齡、職業、既往是否用過二線抗結核藥物在治療成功和不良結局兩組患者中的差異有統計學意義(χ2值分別為25.654、21.496和4.609，P值均<0.05)，即年齡≥60歲、農民且既往應用過二線抗結核藥物的MDR-PTB患者更易產生不良結局。初治患者的治療成功比率高于復治患者、采用住院和門診治療相結合患者管理方法的患者治療成功比率高于全療程門診治療、確診到開始治療時間<30 d 的患者治療成功比率高于≥30 d的患者，但差異無統計學意義(表3)。

表2 2009—2010年武漢市、鎮江市、聊城市不同類別MDR-PTB患者的治療轉歸情況

注a:指由于既往治療情況不明，不能歸屬到復發等5個類別中的患者；b:指除藥物不良反應之外導致的失敗，如不能組成有效治療方案等；表中括號外數值為“各類患者例數”，括號內數值為“比率(%)”

2. 影響MDR-PTB患者治療成功的多因素分析：以MDR-PTB患者治療轉歸為因變量，以單因素分析篩選出的變量——年齡、職業、是否應用二線藥物作為自變量，進行二分類logistic回歸多因素分析。鑒于復治肺結核患者是我國MDR-PTB的高危人群[5]，將患者登記分類作為自變量一并納入分析。結果顯示年齡、職業和既往是否應用過二線抗結核藥物為影響治療成功的危險因素，以年齡<60歲為對照，年齡≥60歲的MDR-PTB患者出現不良結局的風險是其5.964倍(95%CI=2.517～14.133)；以非農民為對照，農民MDR-PTB患者出現不良結局的風險是其2.871倍(95%CI=1.530～5.389)；以既往未應用過二線抗結核藥物為對照，應用過二線抗結核藥物的MDR-PTB患者出現不良結局的風險是其2.158倍(95%CI=1.156～4.028)；登記分類變量納入后對因變量沒有影響，被剔除(表4)。

討 論

我國于2008年在全球基金項目支持下探索實施的MDR-PTB患者規范化診療管理模式，應用傳統藥敏檢測技術進行耐藥性檢測，確診的患者在地市級定點醫院應用標準化治療方案治療，療程為18～24個月(其中注射期6～8個月)，患者出院后定期到地市級定點醫院隨訪復查和取藥，基層衛生機構對出院后患者進行全程DOT管理，該診療管理模式迄今仍為大多數地區所采用。不同之處為全球基金項目實施時期，患者檢查、治療藥物及住院等費用全部由項目提供，患者基本免費，且提供每次隨訪復查的交通營養補助。在患者診療免費的情況下，本研究對納入治療的208例MDR-PTB患者治療成功率進行統計分析，發現治療成功率并不高，僅為49.5%，略低于全球平均水平[1]，也低于國內上海、深圳報道的54.5%[6]和66.1%[7]的治療成功率。因此，分析在患者診療基本免費的情況下影響MDR-PTB患者治療轉歸的因素十分必要。

表3 2009—2010年武漢市、鎮江市、聊城市208例MDR-PTB患者治療轉歸影響因素的單因素分析

表4 2009—2010年武漢市、鎮江市、聊城市208例MDR-PTB患者治療轉歸影響因素的logistic回歸分析

注各因素變量賦值情況為，年齡：0=<60歲，1=≥60歲；職業：0=非農民，1=農民；既往是否應用過二線抗結核藥物：0=未使用過，1=使用過

一、老年及農民MDR-PTB患者發生不良轉歸的風險較高

本研究顯示，在患者診療基本免費的情況下，年齡≥60歲、職業為農民的MDR-PTB患者，其發生不良轉歸的風險遠高于年齡<60歲和非農民患者，風險分別為后者的5.964倍和2.871倍。超過60歲的老年人機體免疫力、藥物耐受性，以及肝、腎等臟器功能常不如年輕人，并且常并發其他疾病。上述種種原因，導致老年MDR-PTB患者的結核病灶分布更廣泛、復治患者比率較高、不良反應發生率較高、臨床治愈率較低、病死率較高[8]。本研究老年患者約占1/4，可能是導致本研究治療成功率不高的原因之一，提示我們應重視對≥60歲老年患者的治療管理。本研究農民患者占59.6%，失訪的患者中高達78.7%為農民，農民患者的治療效果低于非農民，差異有統計學意義。絕大多數農民患者由于各種保障水平較低，一旦患MDR-PTB而停止工作，會導致其喪失經濟來源，尤其是作為家庭主要經濟來源的農民患者，更會導致其供養家庭出現經濟困難，保障水平不足可能是導致農民MDR-PTB患者在治療過程中更易失訪并產生不良結局的重要原因。對農民MDR-PTB患者，尤其是貧困患者，僅為其提供免費診治遠遠不夠，還應多渠道籌資(如通過民政或當地扶貧項目等)對患者及其供養家庭提供救助，幫助其完成治療。

二、規范二線抗結核藥物的使用

氟喹諾酮類和二線抗結核藥物注射劑是現階段治療MDR-PTB的核心藥物[9]，一旦產生耐藥，導致其治療十分困難[10]，對二線抗結核藥物的不規范使用和濫用，是導致廣泛耐藥結核病(XDR-TB)的原因之一[9]。本研究中，有高達40.5%的患者在確診MDR-TB之前使用過二線抗結核藥物，使用過二線抗結核藥物的患者治療成功率低于未使用的患者，兩者比較差異存在統計學意義，其發生不良轉歸的風險是后者的2.158倍。我國應用二線抗結核藥物治療敏感或藥敏結果不明確的結核病十分普遍，尤其是氟喹諾酮類藥物，因使用方便、抗菌譜廣、比較容易獲得等特點，為很多臨床醫生尤其是基層臨床醫生廣泛應用。云南省一項大樣本病例調查顯示，15.3%的對結核分枝桿菌敏感患者使用過氟喹諾酮類藥物[11]，本研究中患者在確診MDR-TB之前應用二線抗結核藥物比例如此之高的原因可能與82.7%為復治患者有關。目前WHO推薦治療MDR-TB成功率很高的9～12個月短程治療方案，應用的前提條件之一是患者對氟喹諾酮類藥物和二線注射劑敏感[12]。提示應加強對臨床醫生的培訓，在不了解患者抗結核藥物敏感性情況下，盡量避免使用二線抗結核藥物，否則一旦因使用不當出現耐藥，會給患者后續治療帶來極大的困難。

三、療程過長導致MDR-PTB患者失訪率增加

本研究顯示，患者失訪率高達22.6%，如此高的失訪率必然會降低患者的治療成功率。在47例失訪患者中，51.1%的失訪患者為自行停藥，因本研究為回顧性分析，未能獲得患者自行停藥的具體原因。對不同治療時間患者仍然在治的比率進行統計分析，治療滿12個月時仍有72.1%的患者在治，但是隨著療程加長，滿18個月只有61.1%的患者在治，僅有49.5%的患者完成了療程。可以看出，治療的前12個月內，患者停止治療的比例并不高，只有不到30%。有研究表明，患者因不良反應導致停止治療的比例并不高，且70%發生在治療初期的前3個月內[13-14]，治療滿12個月后患者基本已適應了治療藥物，因不良反應退出的可能性不高；本研究患者診治費用由全球基金項目支持，且提供了患者復查的交通營養補助，基本可以滿足患者的診療需求；但隨著治療時間超過1年后，部分患者尤其是貧困患者面臨經濟壓力而退出治療的可能性開始加大，因此推測24個月過長的療程可能是患者失訪的原因之一，提示我們對MDR-PTB患者實施短程治療方案十分必要。WHO于2016年推薦使用療程為9～12個月的MDR-PTB患者短程治療方案[12]，該方案已寫入WHO《耐藥結核病防治指南(2016年更新版)》，截止到2016年底，至少已有35個非洲和亞洲國家引入了短程治療[1]。9～12個月的短程治療方案與18～24個月的長療程相比，顯示了較高的治愈率和較低的丟失率，其治療成功率在87%～90%；也相對廉價，全部藥品價格約為1000美元[12]。我國非常有必要盡快實施MDR-TB短程治療方案，以探索適合我國的MDR-TB患者短程治療經驗，提高MDR-TB患者的治療成功率。

四、縮短MDR-PTB患者診斷和納入治療時間

本研究藥敏試驗采用的是傳統藥敏試驗檢測技術，診斷時間均為2～3個月，因此沒有進行患者發現時間的分析，僅分析了患者確診后到納入治療時間與治療轉歸的關系。雖然患者確診后30 d內開始耐多藥治療的成功率與超過30 d開始治療的差異無統計學意義，但本研究41.8%(87/208)的患者在確診之后又超過30 d以上才開始治療，診斷和治療都出現延遲。目前，以分子生物學藥敏試驗為代表的快速檢測技術，可以使藥敏試驗報告診斷結果由原來的2～3個月縮短到幾個小時或幾天，極大地縮短了診斷時間。患者是否耐藥的診斷時間縮短，可以使MDR-PTB患者及早獲得有針對性的、適宜的治療，而不是原來的等待2～3個月后才開始進行耐藥結核病治療。診斷和治療的延遲還易引起MDR-TB的社區傳播，等待診斷和治療時間越長，引起MDR-TB傳播的風險越大，上海的研究提出的傳播造成的原發性MDR-PTB患者增多問題非常值得關注[15-16]。因此，診斷到納入治療時間的縮短，不僅使治療更精準，減少患者因不當治療導致的藥物耐藥種類增多，更減少了耐藥菌進一步傳播的風險，同時會降低由于等待診斷和納入治療的時間太長而出現的患者丟失和死亡，使治療效果得到提高。

五、探討輕癥MDR-TB患者的全療程門診治療

我國推薦對MDR-TB患者進行住院和門診治療相結合的治療管理方式，并推薦住院治療2個月[3]。本研究期間，由于大量患者集中納入，導致部分地市醫院沒有足夠的MDR-TB病房，有64.9%(135/208)的患者為全療程門診治療，為研究全療程門診治療和住院與門診治療相結合兩種治療管理模式的療效分析提供了很好的范例。本研究顯示，全療程門診治療和住院與門診治療相結合的治療成功率經統計學檢驗差異無統計學意義。南非的研究證實，MDR-PTB患者并不一定需要全程住院治療，因為住院期間一定程度上增加了患者在院內感染其他疾病的風險，也加重了患者個人和社會的經濟負擔[17]。患者治療中如無不良反應或并發癥，則可在離家最近的基層衛生機構接受直接面視下服藥治療，定期到地市級定點醫院隨訪，可以收到較好的治療效果。相對于住院治療，全療程門診居家治療的方式患者更易于接受，可降低診療費用，尤其是對感染控制條件和措施落實不到位的醫院，可以減少患者在醫院住院期間傳播或感染其他耐藥結核分枝桿菌的風險。建議在有條件的地區，可以在對患者的病情和治療依從性等進行評估的基礎上，對輕癥MDR-PTB患者探索采用全療程門診治療模式。

[1] World Health Organization. Global tuberculosis report 2017. Geneva: World Health Organization,2017.

[2] 王黎霞，陳明亭，李仁忠. 全球基金耐多藥結核病控制項目在中國——成就與經驗.北京：人民衛生出版社，2015．

[3] 中華人民共和國衛生部疾病預防控制局,中華人民共和國衛生部醫政司,中國疾病預防控制中心. 中國結核病防治規劃實施工作指南(2008年版).北京:中國協和醫科大學出版社，2009．

[4] World Health Organization. Definitions and reporting framework for tuberculosis-2013 revision(updated December 2014)．Geneva: World Health Organization，2014: 5．

[5] 王宇，王黎霞，許紹發. 耐多藥肺結核防治管理工作方案.北京：軍事醫學科學出版社，2012．

[6] 吳哲淵，張青，張祖榮，等. 上海市耐多藥肺結核防治管理模式效果評價.中國防癆雜志，2015, 37(11):1118-1125.

[7] 呂德良，譚衛國，張樂平，等. 深圳市耐多藥結核病治療效果及影響因素分析.中國防癆雜志，2017, 39(2):184-190.

[8] 郝曉暉，姚嵐，孫華，等. 老年耐多藥肺結核臨床特征及轉歸分析. 中華結核和呼吸雜志，2014, 37(3): 188-191．

[9] World Health Organization. Companion handbook to the WHO guidelines for the programmatic management of drug-resistant tuberculosis. Geneva: WHO, 2014.

[10] Falzon D, Gandhi N, Migliori GB, et al. Resistance to fluoroquinolones and second-line injectable drugs: impact on multidrug-resistant TB outcomes. Eur Respir J，2013， 42(1):156-168.

[11] Xu L, Chen J, Innes AL,et al. Prescription practice of anti-tuberculosis drugs in Yunnan, China: A clinical audit. PLoS One，2017，12(10):e0187076.

[12] World Health Organization. WHO treatment guidelines for drug-resistant tuberculosis 2016 update. Geneva: WHO,2016.

[13] 蘇偉，阮云洲，趙津，等. 91例耐多藥肺結核患者抗結核藥物不良反應發生情況分析.中國防癆雜志，2014, 36(7)：458-463.

[14] 周美蘭，符志軍，張和武，等. 武漢市359例耐多藥肺結核患者治療效果分析. 中國熱帶醫學，2017, 17(3)：248-252.

[15] Yang C, Luo T, Shen X, et al. Transmission of multidrug-resistantMycobacteriumtuberculosisin Shanghai, China: a retrospective observational study using whole-genome sequencing and epidemiological investigation. Lancet Infect Dis， 2017，17(3): 275-284.

[16] 高謙，梅建.傳播才是造成我國結核病高耐藥率的主要原因.中國防癆雜志，2015，37(11):1091-1096.

[17] Cox H,Hughes J,Daniels J,et al. Community-based treatment of drug-resistant tuberculosis in Khayelitsha, South Africa. Int J Tuberc Lung Dis，2014，18(4):441-448.