復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合化療治療彌漫大 B細(xì)胞淋巴瘤的臨床研究

王麗發(fā)

宣城市人民醫(yī)院血液科，安徽 宣城242000

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）約占非霍奇金淋巴瘤的30%[1]。環(huán)磷酰胺+表柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP方案）治療惡性淋巴瘤的治愈率為30%～40%，但超過(guò)50%的患者會(huì)出現(xiàn)復(fù)發(fā)或耐藥[2]。臨床經(jīng)驗(yàn)提示，在化療中聯(lián)合應(yīng)用中藥可起到增效作用。復(fù)方斑蝥膠囊以中藥為主要成分，具有抗腫瘤及提高免疫力的功效。本研究回顧性分析73例DLBCL患者的臨床資料，比較復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案和CHOP方案的臨床療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2011年9月至2016年7月宣城市人民醫(yī)院收治的73例DLBCL患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合DLBCL診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，組織學(xué)，大B淋巴細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，細(xì)胞核約為正常淋巴細(xì)胞的2倍，形態(tài)有較大變異，可分為中心母細(xì)胞型、免疫母細(xì)胞型、富含T細(xì)胞/組織細(xì)胞型、間變細(xì)胞型（與T-間變大細(xì)胞淋巴瘤無(wú)關(guān)）；免疫學(xué)，SⅠg+、CD19+、CD20+、CD22+、CD79+；CD5－/+、CD3－；bcl-2+/－、Ki-67+；cyclinD1－；遺傳學(xué)，20%～30%有染色體易位（t14；18）。②初治DLBCL患者。③年齡≥14歲。④預(yù)計(jì)生存期≥3個(gè)月。⑤美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）評(píng)分≤2分。⑥簽署化療同意書(shū)，至少化療4個(gè)療程。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重臟器功能不全的患者；②合并其他惡性腫瘤的患者；③妊娠或哺乳期女性。根據(jù)治療方法的不同將患者分為CHOP組（n=36）和復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組（n=37）。CHOP組中，男17例，女19例；年齡33～79歲，平均（53.1±14.2）歲；增殖相關(guān)抗原Ki-67＜80%者15例，≥80%者21例；β2微球蛋白（β2-MG）正常15例，升高21例；Ann Arbor分期：Ⅰ期6例，Ⅱ期9例，Ⅲ期14例，Ⅳ期7例；有發(fā)熱、盜汗及體重減輕癥狀17例，無(wú)上述癥狀19例；國(guó)際預(yù)后指數(shù)（international prognostic index，ⅠPⅠ）：0～2 分 16 例 ，3～5 分 20例。復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組中，男17例，女20例；年齡32～80歲，平均（53.5±15.1）歲；Ki-67＜80%者16例，≥80%者21例；β2-MG正常17例，升高20例；Ann Arbor分期：Ⅰ期5例，Ⅱ期10例，Ⅲ期15例，Ⅳ期7例；有發(fā)熱、盜汗及體重減輕癥狀18例，無(wú)上述癥狀19例；ⅠPⅠ評(píng)分：0～2分16例，3～5分21例。兩組患者的性別、年齡、Ki-67水平、β2-MG水平、Ann Arbor分期、癥狀、ⅠPⅠ評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

每21天為1個(gè)療程。CHOP組：第1天靜脈滴注環(huán)磷酰胺（750 mg/m2）和表柔比星（75 mg/m2），靜脈注射長(zhǎng)春新堿（1.4 mg/m2），第1～5天口服潑尼松（100 mg/d）。復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組：在上述化療期間及化療間歇期口服復(fù)方斑蝥膠囊，每次750 mg，bid。所有患者均接受4個(gè)以上化療療程。

1.3 隨訪指標(biāo)

兩組患者均隨訪至2017年7月，比較兩組患者的1年總生存率和1年無(wú)進(jìn)展生存率。

1.4 療效及不良反應(yīng)評(píng)估

化療4個(gè)療程后，根據(jù)患者治療前后的臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查結(jié)果，結(jié)合影像學(xué)檢查（CT、彩超等）評(píng)估療效。根據(jù)非霍奇金淋巴瘤國(guó)際療效判斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：完全緩解（CR），沒(méi)有可觸及的淋巴結(jié)，活檢或細(xì)針穿刺陰性，CT掃描提示淋巴結(jié)直徑≤1.5 cm，骨髓形態(tài)學(xué)或組織學(xué)檢查無(wú)異常，至少持續(xù)4周以上；部分緩解（PR），所有可以測(cè)量的病灶較原先縮小50%以上；穩(wěn)定（SD），病灶擴(kuò)大不超過(guò)25%或縮小不超過(guò)50%；進(jìn)展（PD），所有可以測(cè)量的病灶較原先擴(kuò)大25%及以上或出現(xiàn)新的病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。化療前常規(guī)檢查血常規(guī)、生化常規(guī)、心電圖等，在化療間歇期隨訪并記錄不良反應(yīng)，不良反應(yīng)評(píng)定根據(jù)WHO推薦的抗癌藥急性與亞急性不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)（0、1、2、3、4級(jí)）[5]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件-對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)及Fisher確切概率法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 療效比較

治療后復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組中，CR 21例，PR 10例，SD 5例，PD 1例，總有效率為83.8%（31/37）；CHOP組中，CR 15例，PR 7例，SD 10例，PD 4例，總有效率為61.1%（22/36）。復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組患者的總有效率高于CHOP組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.715，P=0.030）。

2.2 療效與IPI評(píng)分、Ki-67及 β 2-MG的關(guān)系

對(duì)于ⅠPⅠ評(píng)分為3～5分、Ki-67≥80%及β2-MG升高的患者，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組的有效率分別為85.7%、90.5%和90.0%，均高于CHOP組的55.0%、61.9%和57.1%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表1）

表1 兩組患者療效與ⅠⅠP評(píng)分、Ki-67及β 2-MG的關(guān)系

2.3 總生存率及無(wú)進(jìn)展生存率的比較

至隨訪截止日期，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組死亡1例，進(jìn)展4例；CHOP組死亡4例，進(jìn)展6例；復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組患者的1年總生存率為 97.3%（36/37），與CHOP組的88.9%（32/36）比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.919，P=0.338）；復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組患者的1年無(wú)進(jìn)展生存率為86.5%，與CHOP組的72.2%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.274，P=0.132）。

2.4 不良反應(yīng)的比較

復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組中5例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，CHOP組中8例患者出現(xiàn)不良反應(yīng)，均表現(xiàn)為輕度的胃腸道反應(yīng)及輕度的骨髓抑制，兩組患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重的肝腎功能及心功能不全。兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率分別為13.5%（5/37）和 22.2%（8/36），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.945，P=0.331）。

3 討論

惡性淋巴瘤從中國(guó)傳統(tǒng)中醫(yī)學(xué)角度來(lái)看，屬“惡核、痰核、石疽、陰疽、失榮”等病癥，其發(fā)病機(jī)制為虛、痰、毒、瘀。中醫(yī)藥醫(yī)治惡性淋巴瘤看重對(duì)機(jī)體整體情況的調(diào)控，發(fā)揮“扶正”與“祛邪”的雙重作用，從而提高近期治愈率、遠(yuǎn)期生存率及生存質(zhì)量。“扶正祛邪”類(lèi)藥物在腫瘤的治療中被證明有確切的療效[6-8]。復(fù)方斑蝥膠囊的主要成分為斑蝥、三棱、半枝蓮、人參、黃芪、刺五加、山茱萸、熊膽粉等，以“扶正祛邪”為組方原則，具有抗腫瘤、提高免疫功能的雙重功效[9-11]。研究發(fā)現(xiàn)，斑蝥含有的斑蝥素對(duì)多種腫瘤細(xì)胞均有抑制作用，復(fù)方斑蝥膠囊可以通過(guò)增強(qiáng)淋巴細(xì)胞因子激活的細(xì)胞，如殺傷細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞的活性，誘導(dǎo)白細(xì)胞介素、干擾素、腫瘤壞死因子的產(chǎn)生，發(fā)揮增強(qiáng)機(jī)體免疫力，抑制及殺滅腫瘤細(xì)胞的作用[12-14]。本研究結(jié)果顯示，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組治療DLBCL的總有效率高于CHOP組（83.8%vs61.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（13.5%vs22.2%，P＞0.05）。說(shuō)明復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL療效較好，且不良反應(yīng)未見(jiàn)明顯增加。

ⅠPⅠ作為反映淋巴瘤預(yù)后的一項(xiàng)指標(biāo)，其評(píng)分越高，預(yù)示腫瘤侵襲的范圍越廣，從而對(duì)化療藥物的耐受性越差，療效越差。本研究結(jié)果表明，對(duì)于ⅠPⅠ評(píng)分為3～5分的DLBCL患者，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組的有效率高于CHOP組（85.7%vs55.0%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)于ⅠPⅠ評(píng)分為0～2分的DLBCL患者，兩組的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案對(duì)于ⅠPⅠ評(píng)分高（3～5分）的DLBCL患者療效較好，但對(duì)于ⅠPⅠ評(píng)分低（0～2分）的DLBCL患者療效未表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)。

Ki-67抗原是一種細(xì)胞核抗原，僅在增殖的細(xì)胞核中表達(dá)，其高表達(dá)提示預(yù)后不良[15-16]。研究表明，Ki-67＞80%的非霍奇金淋巴瘤患者對(duì)治療反應(yīng)更好[17]。本研究結(jié)果表明，對(duì)于Ki-67≥80%的DLBCL患者，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組的有效率高于CHOP組（90.5%vs61.9%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)于Ki-67＜80%的患者，兩組的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案對(duì)于Ki-67高表達(dá)的DLBCL患者療效較好。

β2-MG是一種小分子量的蛋白質(zhì)，主要由淋巴細(xì)胞分泌，故淋巴細(xì)胞的惡性增殖可致其在血清中的濃度升高。β2-MG與腫瘤負(fù)荷相關(guān)，其水平持續(xù)升高提示病情惡化[18-19]。本研究中，對(duì)于β2-MG升高的DLBCL患者，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組的有效率高于CHOP組（90.0%vs57.1%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；對(duì)于β2-MG正常的患者，兩組的有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案對(duì)高腫瘤負(fù)荷DLBCL患者有較好的療效。

本研究中，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP組患者的1年總生存率為97.3%，與CHOP組的88.9%比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；兩組患者的1年無(wú)進(jìn)展生存率分別為86.5%和72.2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。提示與單純CHOP化療相比，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP化療尚不能改善DLBCL患者的近期生存率。

綜上所述，復(fù)方斑蝥膠囊聯(lián)合CHOP方案治療DLBCL的總有效率高于CHOP方案，且不良反應(yīng)無(wú)明顯增多。由于本研究樣本量較少，且未對(duì)患者的遠(yuǎn)期生存率進(jìn)行隨訪分析，因此本研究結(jié)果尚需進(jìn)一步研究證實(shí)。

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