125 I粒子植入治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的臨床研究

葉世富，周永祥，首峰，張景俊，陳煬

四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院腫瘤科，四川 簡(jiǎn)陽(yáng)641400

結(jié)腸癌常易發(fā)生肝轉(zhuǎn)移，影響患者預(yù)后[1]。有研究顯示，無(wú)論是早期結(jié)腸癌患者，還是中晚期結(jié)腸癌患者，均存在一定比例的肝轉(zhuǎn)移，且越到中晚期，肝轉(zhuǎn)移率越高[2]。有研究顯示，肝轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致結(jié)腸癌患者死亡的重要因素[3]。手術(shù)是臨床治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方法，但手術(shù)治療具有嚴(yán)格的適應(yīng)證，多數(shù)患者因不滿足該要求無(wú)法進(jìn)行手術(shù)治療[4]。隨著微創(chuàng)技術(shù)的發(fā)展，125Ⅰ粒子植入技術(shù)逐漸被應(yīng)用于臨床結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療，且以其局部療效可靠和不良反應(yīng)小獲得醫(yī)患的認(rèn)可[5]。本研究將125Ⅰ粒子植入技術(shù)應(yīng)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的治療，患者獲益率相對(duì)較高，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月至2017年6月于四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院接受治療的80例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查診斷為結(jié)腸癌，并經(jīng)CT或MRⅠ檢查診斷為肝轉(zhuǎn)移；②行結(jié)腸癌根治術(shù)治療；③預(yù)期生存期≥90 d；④肝功能Child-Pugh分級(jí)為A、B級(jí)；⑤KPS評(píng)分≥70分；⑥對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究所用藥物不能耐受；②伴有肝腎功能不全（依據(jù)2015年肝功能Child-Pugh分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，肝功能評(píng)價(jià)為B級(jí)及以上；依據(jù)2012年美國(guó)chronic kidney disease標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)為腎功能不全2級(jí)及以上）；③伴有內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；④伴有自身免疫系統(tǒng)疾??；⑤伴有其他臟器惡性腫瘤；⑥有其他部位轉(zhuǎn)移；⑦依從性差。將納入的80例結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為植入組與對(duì)照組，每組40例。植入組40例患者中，男26例，女14例；年齡為55～66歲，平均為（58.18±5.89）歲。對(duì)照組40例患者中，男22例，女18例；年齡為56～65歲，平均為（58.27±6.03）歲。兩組患者的性別、年齡等臨床特征比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，詳見(jiàn)表1。本研究符合倫理學(xué)要求，并經(jīng)四川省簡(jiǎn)陽(yáng)市人民醫(yī)院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)備案。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

1.2.1 單純化療 對(duì)照組患者采用單純化療，選擇FOLFⅠRⅠ方案，即第1天，伊立替康180 mg/m2，亞葉酸鈣400 mg/m2，靜脈滴注30～90 min；第1天，氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈推注，之后氟尿嘧啶400 mg/m2，靜脈滴注1.5～2.0 d。14 d為1個(gè)治療周期。

1.2.2125I粒子植入治療+化療 植入組患者采用125Ⅰ粒子植入治療+化療。125Ⅰ粒子植入治療的設(shè)備和藥品包括植入槍、植入針、計(jì)算機(jī)TPS系統(tǒng)和125Ⅰ粒子（6711-99型；半衰期：60.2 d；活度：25.9～33.3 MBq；穿透力：1.70 cm）等。計(jì)算機(jī)三維重建病灶影像，掌握病灶位置及其周?chē)M織情況，確定處方劑量和靶區(qū)范圍，并按照患者的情況制定治療方案。局麻后于CT引導(dǎo)下將125Ⅰ粒子經(jīng)皮穿刺植入，先植入腫瘤中心平面，植入針間隔1 cm，CT精確定位，植入針穿刺病灶遠(yuǎn)側(cè)邊緣，成功穿刺后回抽，確認(rèn)無(wú)血液回流后每隔1.0～1.5 cm植入1顆125Ⅰ粒子，125Ⅰ粒子與大血管的距離≥1.0 cm。植入后行CT檢查，確保無(wú)遺漏。術(shù)后常規(guī)處理，若患者無(wú)異常表現(xiàn)，于術(shù)后第7天化療，化療方案與對(duì)照組相同。

1.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

化療2個(gè)周期后，根據(jù)2009年RECⅠST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：完全緩解（CR），病灶未見(jiàn)強(qiáng)化的時(shí)間＞4周或病灶完全消失；部分緩解（PR），病灶范圍減小≥30%，時(shí)間≥4周；穩(wěn)定（SD），病灶范圍增大≤20%或減?。?0%；疾病進(jìn)展（PD），病灶范圍增大＞20%，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.4 觀察指標(biāo)

觀察治療前后兩組患者的血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2（matrix metalloproteinase-2，MMP-2）、基質(zhì)金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平；CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，ⅠL-6）、白細(xì)胞介素-17（interleukin-17，ⅠL-17）免疫指標(biāo)水平和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。采用放射免疫分析法檢測(cè)CEA水平，化學(xué)發(fā)光酶免疫法檢測(cè)AFP水平，流式細(xì)胞術(shù)檢測(cè)T細(xì)胞因子CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平，酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè) MMP-2、MMP-9、ⅠL-6、ⅠL-17水平。上述檢測(cè)均參考試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較

植入組患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP治療前后的差值均明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表2）

表2 兩組患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較（±s）

表2 兩組患者血清MMP- 2、MMP- 9、CEA、AFP治療前后差值比較（±s）

組別植入組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值MMP-2（μg/L）108.40±11.60 62.86±6.95 21.227 0.000 MMP-9（μg/L）108.90±9.80 57.50±5.91 28.379 0.000 CEA（ng/ml）144.00±13.80 94.13±9.97 18.504 0.000 AFP（μg/L）255.10±25.80 187.90±19.80 13.060 0.000

2.2 免疫指標(biāo)治療前后差值比較

植入組患者的 CD4+、CD4+/CD8+、CD8+、ⅠL-6、ⅠL-17治療前后的差值均明顯大于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。（表3）

表3 兩組患者免疫指標(biāo)治療前后差值比較（±s）

表3 兩組患者免疫指標(biāo)治療前后差值比較（±s）

組別植入組（n=40）對(duì)照組（n=40）t值P值CD4+（%）-16.05±1.92-5.47±0.76 32.405 0.000 CD8+（%）8.79±0.81 4.74±0.34 29.158 0.000 CD4+/CD8+-2.06±0.20-0.66±0.06 42.405 0.000ⅠL-6（pg/ml）0.45±0.05 0.17±0.03 30.370 0.000ⅠL-17（pg/ml）5.31±0.36 2.11±0.17 50.835 0.000

2.3 治療效果比較

植入組患者的ORR為70.00%（28/40），高于對(duì)照組的42.50%（17/40），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.146，P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者的療效[ n（%）]

2.4 不良反應(yīng)的發(fā)生情況比較

兩組患者的惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉、肝功能不全的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；植入組患者肝區(qū)中度疼痛的發(fā)生率為85.00%，明顯高于對(duì)照組的20.00%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），詳見(jiàn)表5。兩組肝區(qū)中度疼痛患者使用鎮(zhèn)痛藥物后均完全緩解。

表5 兩組患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［ n（%）］

3 討論

有研究證明，125Ⅰ為124Xe俘獲1個(gè)中子后生成的同位素，其釋放的γ射線可直接破壞腫瘤細(xì)胞DNA合成，從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[6]；γ射線還可通過(guò)影響腫瘤細(xì)胞DNA抑制蛋白質(zhì)的合成，使腫瘤細(xì)胞難以進(jìn)行正常的代謝和增殖[7]；125Ⅰ產(chǎn)生的低線性能量射線可以將腫瘤細(xì)胞內(nèi)水分電離為自由基，從而損傷腫瘤細(xì)胞，使其喪失增殖能力而凋亡[8]。與常規(guī)放療比較，125Ⅰ粒子植入治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移具有下述優(yōu)勢(shì)：①輻射距離短，可在有效殺傷病灶的同時(shí)保護(hù)正常組織；②半衰期長(zhǎng)，可對(duì)病灶進(jìn)行持續(xù)放療，提高放療效果[9]；③產(chǎn)生的射線能量小，不良反應(yīng)少，便于防護(hù)；④持續(xù)低劑量放療可抑制腫瘤細(xì)胞的有絲分裂，使腫瘤細(xì)胞停留在G2期，有效地減弱腫瘤細(xì)胞的增殖能力；⑤持續(xù)近距離放療可降低乏氧細(xì)胞的抗拒性，促使乏氧細(xì)胞再氧合，提高放射治療的敏感性[10]；⑥CT引導(dǎo)下植入，符合微創(chuàng)特點(diǎn)，對(duì)患者影響小，術(shù)后恢復(fù)快。

有研究顯示，基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的重要屏障，對(duì)腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移具有較強(qiáng)的抑制作用[11]。基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）是腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白，可降解基底膜和細(xì)胞外基質(zhì)，在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著重要的作用。通常情況下，正常機(jī)體中極少有MMP表達(dá)，在腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移過(guò)程中，腫瘤細(xì)胞合成MMP水平明顯增加，腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度也明顯加快[12]。MMP-2、MMP-9為MMP家族的重要成員，主要生成于腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移期，其水平直接決定了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移速度[13]。張軍要等[14]的研究顯示，血清MMP-2、MMP-9水平與結(jié)腸癌細(xì)胞的遷移和侵襲能力有密切的關(guān)系。李濤等[15]發(fā)現(xiàn)，MMP-2、MMP-9過(guò)度表達(dá)是推動(dòng)結(jié)腸癌浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移的重要因素。CEA、AFP是重要的腫瘤標(biāo)志物，連續(xù)監(jiān)測(cè)CEA、AFP水平可準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)腫瘤患者的預(yù)后[16]。ⅠL-6為功能廣泛的炎性細(xì)胞因子，可促進(jìn)細(xì)胞的增殖、分化和免疫調(diào)節(jié)[17]。有研究發(fā)現(xiàn)，ⅠL-6可結(jié)合其受體，活化腫瘤細(xì)胞內(nèi)部信號(hào)蛋白，使IL-6基因表達(dá)上調(diào)，促使腫瘤細(xì)胞增殖[18]；ⅠL-17源于中性粒細(xì)胞和T細(xì)胞，其靶細(xì)胞分布比較廣泛[19]。有研究顯示，ⅠL-17可通過(guò)促進(jìn)釋放炎性因子，增強(qiáng)細(xì)胞的增殖能力，參與炎性反應(yīng)和腫瘤的發(fā)生、發(fā)展[20]。本研究中，治療后植入組患者的血清MMP-2、MMP-9、CEA、AFP、ⅠL-6、ⅠL-17治療前后差值均明顯大于對(duì)照組，且植入組患者的ORR高于對(duì)照組，提示125Ⅰ粒子植入治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移可有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。此外，治療期間，兩組患者惡心嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、遲發(fā)性腹瀉、肝功能不全的發(fā)生率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；而植入組患者肝區(qū)中度疼痛的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），使用鎮(zhèn)痛藥物后患者肝區(qū)疼痛完全緩解。

綜上所述，125Ⅰ粒子植入治療結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移可有效地殺滅腫瘤細(xì)胞，抑制腫瘤轉(zhuǎn)移，療效明顯，不良反應(yīng)少，且具有微創(chuàng)特點(diǎn)，值得臨床推廣應(yīng)用。

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