1例心源性缺血性腦卒中患者個體化治療方案的制訂及分析

張五萍，林瑋瑋，伍錫棟（1.江西省人民醫院藥學部，南昌330006；.福建醫科大學附屬第一醫院藥學部，福州 350005；3.江西省醫療器械檢測中心第四檢測室，南昌 330096）

缺血性腦卒中是目前發病率最高的單病種之一，該病好發于老年人群，常由于不同原因導致患者局部腦組織血液供應障礙，出現缺血缺氧性病變或壞死，最終導致神經功能部分缺失現象[1]，其中房顫所致缺血性腦卒中[2]（即心源性缺血性腦卒中）占所有缺血性腦卒中的20%，病死率是非房顫相關缺血性腦卒中的2倍。老年患者免疫功能及臟器儲備功能減退，病情容易變證，且容易并發各種感染以及肝、腎功能損傷等，因此在治療過程中，臨床藥師可在結合患者個體條件下，協助臨床醫師選擇最適宜的二級預防方案以及監護計劃，并在出現不良反應時提醒臨床醫師及時調整治療方案。本文通過臨床藥師參與1例心源性缺血性腦卒中患者個體化治療方案制訂的病例分析，介紹藥學監護方案，以期為臨床藥師如何參與臨床工作并協助臨床醫師制訂更好的個體化治療方案提供參考。

1 臨床資料

患者，女，85歲，身高158 cm，體質量45 kg。入院前3 h無明顯誘因突發左側肢體無力，表現為無法上抬持物、不能站立，稍感頭暈、惡心，言語含糊。既往高血壓病20年，未規律監測血壓及降壓治療；冠心病20年，不規律服用阿司匹林、復方丹參滴丸、曲美他嗪，時有胸悶不適等。無其他不良病史及嗜好史。頭顱電子計算機斷層掃描（CT）顯示，右側島葉低密度影，診斷為缺血性腦卒中入院。

入院查體：體溫36.5℃，心率67次/min，呼吸頻率19次/min，血壓177/92 mmHg（1 mmHg＝0.133 kPa）；心律齊，各瓣膜區未聞及雜音；左側鼻唇溝稍淺，伸舌偏左，左上肢肌力4級，左下肢肌力3級，左側跟膝脛試驗欠穩，閉目難立征、直線行走不配合，其余大致正常。美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）7分，Essen卒中風險評分量表（ESRS）3分，格拉斯哥昏迷指數定量表（GCS）14分，肌鈣蛋白0.041 ng/mL↑（高于正常范圍）（正常范圍：0～0.023 ng/mL），D-二聚體0.87 mg/L↑（正常范圍：0～0.55 mg/L）。血常規：白細胞（WBC）7.65×109L－1（正常范圍：3.5×109～9.5×109L－1）、中性粒細胞百分比79.3%↑（正常范圍：40.0%～75.0%），電解質、肝功能、血常規、實驗室指標、凝血全套指標、B型鈉尿肽前體（pro-BNP）均基本正常。入院診斷：（1）缺血性腦卒中；（2）高血壓病；（3）肺部感染；（4）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病。患者住院期間的全部用藥方案見表1（表中，po：口服；ih：皮下注射；ivgtt：靜脈滴注；iv：靜脈注射）。

表1 患者住院期間的全部用藥方案Tab 1 Main therapeutic drugs during hospitalization

2 藥學監護

2.1 抗凝治療

患者入院后排除禁忌證后立即給予阿替普酶靜脈溶栓，患者左側肢體肌力、言語含糊較前好轉，NIHSS 6分。加用他汀等藥物調脂以穩定斑塊。溶栓24 h后加用阿加曲班注射液抗凝、阿司匹林腸溶片抗血小板。入院第3天患者突發陣發性房顫后左側肢體無力加重，言語困難，伴惡心、嘔吐胃內容物數次，心率快，NIHSS 7分。顱腦核磁共振成像（MRI）顯示，患者右側額葉部分皮質、基底節區、島葉、顳葉、小腦半球及左側島葉腦梗死。考慮患者是房顫引起的心源性缺血性腦卒中，其基礎疾病房顫是治療的重點[2]，房顫發作＜48 h者可直接在抗凝條件下進行心臟復律[3]，臨床醫師依據心內科會診意見，采用胺碘酮注射液治療3 d后患者恢復竇性心律，治療過程中逐漸將胺碘酮注射液減量，并逐漸過度為胺碘酮片并減量。抗凝治療是該患者腦卒中預防的核心策略。該患者卒中風險分層評估CHA2DS2-VASc 6分（高危：≥2分），出血風險評估HAS-BLED 3分（高危：≥3分）。雖然該患者抗凝治療出血風險高危，但腦卒中復發風險高危，二級預防仍需抗凝。因低分子量肝素鈉注射液起效快，一旦出血可用維生素K解救，故早期推薦低分子量肝素鈉注射液皮下注射，出院后可更改為華法林鈉片或達比加群酯膠囊口服長期二級預防。其中華法林鈉片需2～7 d才能達到最大藥效，更改過程中需與低分子量肝素鈉注射液合用5 d，監測國際標準化比值（INR），及時調整華法林鈉片劑量使INR穩定在1.8～2.5。故需盡早確定二級預防方案，入院第11天時，臨床醫師轉述患者家屬偏于選用達比加群酯膠囊抗凝。

臨床藥師考慮：患者為老年患者（年齡＞75歲），體型偏瘦（身體質量指數：18.0 kg/m2），肌酐清除率（CCr）25 mL/min為重度腎功能不全（＜30 mL/min），這些指標均不推薦達比加群酯膠囊[4]。華法林鈉片療效個體差異大，影響因素多，住院期間加用利于INR監測，降低出血風險。故臨床藥師建議臨床醫師加用華法林鈉片，因胺碘酮片與華法林鈉片存在相互作用，提醒臨床醫師注意監測INR。醫師對此認可，并讓臨床藥師同患者家屬解釋選擇華法林鈉片的必要性及注意事項，患者家屬接納。入院第11天開始加用華法林鈉片。

入院第16天臨床醫師將胺碘酮片與鹽酸索他洛爾片同用一天患者出現心動過緩引起房顫，臨床醫師考慮胺碘酮的不良反應較大，想將其替換為鹽酸索他洛爾片。臨床藥師查閱藥品說明書發現，胺碘酮禁止與鹽酸索他洛爾片同用，胺碘酮體內代謝時間較長，復律過程中胺碘酮片劑量已減為0.2 g，每日1次，停用后體內仍有較高濃度，不需加用其他藥物，建議臨床醫師立即停用兩藥，醫師采納，停用2 d后房顫自動轉律，出院時INR為1.8。

2.2 降脂治療

患者入院時病因未明，24 h心電監護顯示，心律齊，考慮為非心源性缺血性腦卒中，依據中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發作二級預防指南（2014）（簡稱指南）[5]，非心源性缺血性腦卒中者無論是否伴有其他動脈粥樣硬化證據均推薦予高強度他汀長期治療以減少心腦血管事件的風險（Ⅰ級推薦，A級證據）。因此，該患者降脂方案為瑞舒伐他汀鈣片10 mg（每晚1次）+依折麥布片10 mg（每日1次）+普羅布考片0.5 g（每日2次）。

臨床藥師認為此降脂方案欠妥。強化降脂（降脂幅度為50%左右）推薦方案[6]有瑞舒伐他汀鈣片5～10 mg（每晚1次）+依折麥布片10 mg（每日1次）、阿托伐他汀鈣片10～20 mg（每晚1次）+依折麥布片10 mg（每日1次）、瑞舒伐他汀鈣片20～40 mg（每晚1次）等，但此劑量推薦對象為歐洲人群。Yang J等[7]研究顯示，瑞舒伐他汀在亞洲人群中的劑量應為歐洲人群的1/2，其說明書推薦的最高劑量（20 mg）亦為美國FDA批準用于歐洲人群（40 mg）的1/2。普羅布考屬于抗氧化類調脂藥，可輔助改善患者動脈粥樣硬化癥狀[8]。臨床藥師建議降脂方案為可停用依折麥布片10 mg（每日1次）或將瑞舒伐他汀鈣片改為5 mg（每晚1次）。但臨床醫師認為只要患者能夠耐受，可加大其降脂幅度，未予采納臨床藥師建議。

入院第3天患者突發陣發性房顫后引發再次梗死，考慮為心源性腦卒中，此時治療原則為心臟復律及抗凝治療[2]，不需要使用他汀降脂穩定斑塊。但臨床醫師考慮患者既往診斷為冠狀動脈粥樣硬化病[9]，是心腦血管風險極高危人群，低密度脂蛋白（LDL）正常值為1.8 mmol/L。患者LDL為3.95 mmol/L，高于正常水平，為達目標值降脂幅度為54.43%，仍需強化降脂治療。臨床藥師認可臨床醫師判斷。但由于該患者85歲，臨床藥師考慮到指南中對高齡老年人的降脂靶目標沒有明確要求；再加上普羅布考不良反應中具有罕見的心電圖Q-T間期延長、室性心動過速，患者此時已有房顫、pro-BNP升高。綜合考慮臨床藥師再次建議臨床醫師降低降脂強度并停用普羅布考，醫師采納，停用依折麥布片、普羅布考片，僅保留瑞舒伐他汀鈣片10 mg（每晚1次）。患者的pro-BNP變化情況見圖1。

圖1 患者的pro-BNP變化情況Fig 1 Changes of patient’s pro-BNP

2.3 抗感染治療

患者入院時無肺部感染，入院第3天，WBC 13.62×109L－1、中性粒細胞百分比84.0%、C反應蛋白（CRP）71.02 mg/L（正常范圍為0～8 mg/L），均有所升高，雙肺濕性啰音較前加重，考慮卒中加重后患者臥床存在部分吸入性肺炎。據報道[10]，老年重癥吸入性肺炎中，混合感染占55%。哌拉西林/他唑巴坦鈉適用于治療存在需氧菌和厭氧菌等多種細菌的混合感染，臨床藥師建議選用注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉4.5 g（每8 h 1次），臨床醫師采納。入院第8天，患者腎功能較前下降，肌酐（Cr）為102 μmol/L↑（正常范圍：46～92 μmol/L），藥師建議將注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉調整為4.5 g（每12 h 1次），防止造成腎功能損傷，臨床醫師采納。入院第10天，雖然肺部CT顯示，患者雙肺炎癥較前進展加重，但因影像學上存在滯后效應，且患者癥狀好轉，考慮抗生素降級。頭孢地尼為第三代頭孢菌素，對除銅綠假單胞菌外的革蘭氏陽性菌、陰性菌均有一定的作用。入院第13天，將注射用哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉降級為頭孢地尼膠囊0.1 g（每日3次）。第15天痰細菌培養：鮑曼不動桿菌++++，全耐藥，考慮患者癥狀及炎癥指標均好轉，為定植菌，臨床藥師建議臨床醫師可以停用抗生素，臨床醫師采納，提示此方案對患者抗感染治療有效。

2.4 安全監護

2.4.1 肝功能 患者住院期間出現肝功能減退，轉氨酶變化見圖2。臨床藥師就患者肝功能減退的原因進行以下分析：

①疾病因素。患者既往無肝病史，入院后完善檢查顯示，乙肝五項、凝血功能均正常，第3天突發房顫并再次缺血性腦卒中，入院第2、6天時肝功能均正常。故排除疾病引起的肝功能減退。

圖2 患者轉氨酶的變化情況Fig 2 Changes of transaminase

②藥物因素。臨床藥師發現，患者正在使用的藥品中常引起肝損傷的有胺碘酮片（用以復律治療），其體內半衰期可長達1個月，停用后體內藥物濃度并不能迅速下降，患者此時入院第11天，心律已經復律，胺碘酮復律需要序貫減量，故臨床藥師建議可不立即停用胺碘酮片，先停用改善心肌代謝的鹽酸曲美他嗪片、麝香保心丸。肝損傷概率為偶見的有注射用哌拉西林他唑巴坦鈉、雷貝拉唑腸溶片、丁苯酞軟膠囊、瑞舒伐他汀鈣片。注射用哌拉西林他唑巴坦已進行減量。雷貝拉唑引起肝損傷的臨床少見，目前患者腦梗死癥狀穩定，無胃部不適，故建議停用護胃藥。瑞舒伐他汀鈣片說明書中注明同其他3-羥基-3-甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑一樣其也可引起肝損傷。丁苯肽軟膠囊亦可造成肝損傷可能，但臨床藥師認為他汀類藥物引起肝損傷的臨床更常見，建議先停用他汀類藥物，確定是否由他汀類藥物引起肝損傷，同時將改善腦代謝及營養神經的藥物尼麥角林片、艾地苯醌片、奧拉西坦膠囊均停用。患者肝功能損傷時臨床藥師建議調整的用藥方案見表2。

③藥物間相互作用。患者合并藥物較多，是否因為藥物相互作用導致的肝功能損傷？臨床藥師通過查閱細胞色素P450（CYP）藥物相互作用表后發現，目前表明可能發生肝藥酶相互作用的藥物分別為胺碘酮片、瑞舒伐他汀鈣片、雷貝拉唑鈉腸溶片。胺碘酮[11]在體內近乎全從肝臟代謝，主要代謝酶為CYP3A4和CYP2C8，說明書注明當使用胺碘酮片治療時，推薦與胺碘酮相互作用小的瑞舒伐他汀鈣片、匹伐他汀片、普伐他汀片合用。據報道[12]，瑞舒伐他汀鈣片僅有10%從CYP2C9、CYP2C19代謝，說明書中注明其不是CYP同工酶的抑制劑，也不是酶誘導劑。注射用雷貝拉唑鈉雖為CYP2C19抑制劑及底物，但說明書注明雷貝拉唑鈉腸溶片與臨床其他經CYP系統代謝的藥物無臨床意義的相互作用。故臨床藥師不考慮為藥物間相互作用引起的肝功能損傷。

表2 患者肝功能損傷時臨床藥師建議調整的用藥方案Tab 2 Treatment plan recommended by clinical pharmacists for patient with liver function injury

④肝損傷類型。依據藥物性肝損傷因果關系評價表（RUCAM）[13]進行不良反應因果判斷，該患者為8分。目前藥物性肝損傷的嚴重程度分級為5級，患者ALT和AST均在入院后第11天升高，停藥4 d后復查有所恢復，故判定為可恢復性升高，且膽紅素小于2.5 ULN（正常值上限的2.5倍），凝血功能正常。故評定為1級肝損傷級輕度肝損傷，計算R值[R＝（ALT實測值/ULN）/（ALP實測值/ULN）][13]為9.92。R≥5，屬于肝細胞損傷型。該患者判定為藥物性肝損傷，肝細胞損傷型，急性，RUCAM 8分（很可能），嚴重程度1級。

⑤肝功能的轉歸。甘草酸類制劑具有類似糖皮質激素的非特異性抗炎作用而無抑制免疫功能的不良反應，可改善肝功能。谷胱甘肽分子中含有巰基，可從多方面保護肝細胞，可參與體內三羧酸循環及糖代謝，激活多種酶，從而促進糖、脂肪及蛋白質代謝，并能影響細胞的代謝過程，可減輕組織損傷，促進修復，有利于肝細胞損傷型的修復。兩藥合用可從不同的作用機制上修復肝細胞損傷。經過7 d治療并調整部分藥物后患者AST降至81 U/L，ALT降至39 U/L。

2.4.2 腎功能 體現腎功能的實驗室指標有檢驗科回報的Cr、腎小球濾過率（GFR）和尿素（UREA），臨床工作中臨床醫師常關注的是Cr和GFR。目前腎損傷的藥物劑量調整均是依據CCr值[14]。血尿素氮（BUN）和Cr濃度比值[15-16]可以鑒別腎損傷是為腎前性、腎性還是腎后性。腎功能正常穩定情況下BUN/Cr為10∶1，數值增大提示存在腎前性損傷。因CCr與BUN/Cr需要計算，故臨床醫師一般未予以關注。患者腎功能變化情況見表3；臨床藥師換算的患者腎功能指標CCr和BUN/Cr的結果見圖3。

表3 患者腎功能變化情況Tab 3 Changes of renal function

圖3 臨床藥師換算的患者腎功能指標CCr和BUN/Cr的結果Fig 3 Results of renal function indexes CCr and BUN/Cr from clinical pharmacist’s calculation

患者入院第5天復查腎功能Cr為93 μmol/L，臨床藥師計算CCr為27 mL/min，提醒臨床醫師應該注意患者可能存在腎功能損傷，但臨床醫師認為患者入院時Cr較入院時僅上升15 μmol/L，GFR為86 mL/min，不存在腎功能損傷。入院第8天復查Cr升高至102 μmol/L，臨床醫師方接受患者存在腎功能減退的建議，將哌拉西林鈉/他唑巴坦鈉減量為4.5 g（每12 h 1次）。入院第11天患者Cr為65 μmol/L，GFR為65 mL/min↓（低于正常范圍），臨床醫師認為其Cr較前下降，腎功能有所好轉。但臨床藥師認為CCr為39 mL/min確實有所改善，但GFR較前下降，BUN/Cr 20.8，較前明顯升高，提示存在血容量不足。入院第4天，pro-BNP較入院升高，予以限制液體入量，加用利尿劑后，pro-BNP逐漸恢復正常。此時pro-BNP已恢復正常，考慮存在體液循環不足，臨床藥師建議臨床醫師恢復患者液體量，并可囑患者多飲水，臨床醫師采納，囑患者多飲水并加用復方α-酮酸片，后復查患者腎功能逐漸恢復正常。

2.5 出院教育

患者出院時給予主要包括從飲食生活、用藥及安全監護的指導。1）注意休息，避免過度勞累，避免外傷、感染、腹瀉等。2）健康飲食：低鹽飲食（食鹽＜5 g/d）。合理飲食、切勿暴飲暴食。低脂飲食、多食動物優質蛋白，禁飲酒。3）血壓的管理：血壓為腦梗復發的危險因素，應控制平穩，不可隨意改變用藥。如血壓控制過高或過低，可前往衛生所/醫院調整用藥，切勿自行調整用藥。4）華法林的管理：正確的方法是盡量保持飲食結構的平衡，不要盲目地改變飲食結構、添加營養品。5）規律服藥，每天固定時間服藥。華法林如忘記服藥應在4 h內

及時補上，超過4 h請勿補服，第2天繼續正常劑量用藥，不能劑量加倍。連續2次漏服，請及時就醫。6）定期監測INR，避免出血或血栓。常見的出血癥狀有牙齦出血、流鼻血、皮膚出現紫斑等。嚴重的出血警告癥狀有嚴重和長期的頭痛，胃痛或者背部疼痛，嘔吐時出血，腹部膨脹，水腫，小便時尿液帶紅色或黑褐色，嚴重的眼睛出血。嚴重的血栓警告癥狀有：肢體麻木，語言困難，視力減退或失明，不明原因的頭痛，不明原因出現的呼吸困難。如出現上述嚴重警告癥狀應立即就醫。7）不要隨意用藥，開始或停用（抗生素、中草藥等）請咨詢醫師或藥師。隨訪計劃：出院后仍需每周監測INR，如有條件每天監測血壓。

3 討論

開展藥學監護是臨床藥師參與臨床實踐的重要方式之一。本文臨床藥師參與了1例高齡老年患者缺血性腦卒中第3天突發心源性缺血性腦卒中的藥學監護，在個體化建議調脂方案時，最初臨床醫師認為指南中對于缺血性腦卒中患者只要能夠耐受，可加大其降脂幅度，未采納臨床藥師建議。當病情發展為心源性腦卒中后，臨床藥師依據心血管病風險等級制訂降脂方案，同時提出老年患者無明確的降脂靶目標。臨床藥師個體化選擇二級預防抗凝藥物，在病情穩定時建議臨床醫師加用華法林。依據病情變化調整抗生素治療方案。在治療過程中患者出現肝功能減退，這時就需要臨床藥師參與，透過現象尋找本質，分析肝損傷的可能原因。臨床藥師從多角度參與臨床治療方案的調整，使患者轉氨酶在8 d內迅速下降50%。同時在患者出現腎功能損傷時，臨床藥師及早發現腎功能損傷并及時分析出是由于液體入量不足所致，并依據腎功能調整用藥，最終加快了患者腎損傷的恢復。

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