亞低溫聯(lián)合丁基苯酞對(duì)溶栓時(shí)間窗外急性大腦中動(dòng)脈閉塞患者預(yù)后的影響

劉炫君，楊國(guó)帥，林海麗，周艷輝，程啟慧，周律，張艷君，胡裕潔，郝海珍，王強(qiáng)

對(duì)于急性缺血性卒中，溶栓時(shí)間窗的狹窄致使多數(shù)患者都不能接受溶栓治療[1-2]。急性大腦中動(dòng)脈閉塞（middle cerebral artery occlusion，MCAO）患者起病急，部分患者會(huì)出現(xiàn)進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)功能缺損（progressive motor deficit，PMD）[3]。有研究顯示，早期亞低溫（mild hypothermia，MHT）對(duì)于急性缺血性卒中的治療有效，但是其可能導(dǎo)致患者血流動(dòng)力學(xué)改變、低血壓、心動(dòng)過(guò)緩、顱內(nèi)高壓等并發(fā)癥[4-5]。研究提示丁基苯酞（dl-3nbutyphthalide，NBP）能改善急性缺血性卒中患者的血管代償能力及腦側(cè)支循環(huán)[6]。本研究針對(duì)溶栓時(shí)間窗外且存在PMD的急性MCAO患者，采用MHT聯(lián)合NBP治療，通過(guò)經(jīng)顱多普勒超聲（transcranial Doppler sonography，TCD）觀察患者腦側(cè)支循環(huán)變化，并比較其預(yù)后，探討聯(lián)合治療對(duì)患者腦側(cè)支循環(huán)和預(yù)后的影響。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 選擇中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬海口醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2016年3月-2017年10月期間收治的，發(fā)病6～24 h內(nèi)，未行溶栓治療的缺血性卒中患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病學(xué)組制定的中國(guó)急性缺血性卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)頭部計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）證實(shí)[7]；②經(jīng)頭顱磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）或計(jì)算機(jī)斷層掃描血管造影（computed tomography angiography，CTA）證實(shí)為MCAO所致卒中；③符合PMD的標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病5 d內(nèi)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分增加＞2分且持續(xù)＞24 h[3]；④年齡在18～80歲；⑤患者或家屬簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往卒中病史且遺留明顯運(yùn)動(dòng)功能缺損[改良Rankin量表（modified Rankin scale，mRS）≥2分]；②存在除MCAO以外的其他腦大動(dòng)脈閉塞或＞50%的狹窄；③伴嚴(yán)重的心臟、肝腎等疾病；④癡呆患者。

1.2 分組及治療方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將入組患者分為常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組。3組患者均進(jìn)行常規(guī)治療14 d，包括抗血小板聚集，他汀類(lèi)降脂藥及腦血管病危險(xiǎn)因素的對(duì)癥治療。MHT組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用MHT治療：患者入院后頭置冰帽行局部亞低溫處理，若發(fā)生寒戰(zhàn)或肌肉顫動(dòng)，給予異丙嗪、氯丙嗪各50 mg肌內(nèi)注射。入院后6～12 h將頭溫降至34℃，然后維持在33～35℃，一般維持72 h。復(fù)溫時(shí)撤下冰帽，復(fù)溫速度平均1℃／4 h，一般于24 h恢復(fù)至正常體溫，并保持生命體征平穩(wěn)。MHT+NBP組在MHT治療基礎(chǔ)上加用NBP氯化鈉注射液靜脈滴注，每次100 ml，每日2次，持續(xù)治療14 d后繼續(xù)口服NBP軟膠囊，每次0.2 g，每日3次，至90 d。

1.3 隨訪及觀察指標(biāo) 記錄患者的性別、年齡等一般資料；記錄其高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、糖尿病、高脂血癥等血管危險(xiǎn)因素，入院當(dāng)天患者血壓值及入院次日的空腹血脂、血糖水平；吸煙、飲酒等行為因素；入院時(shí)NIHSS評(píng)分、缺血性卒中類(lèi)型（包括大動(dòng)脈粥樣硬化型、心源性栓塞型及其他病因型）等臨床特點(diǎn)。

14 d時(shí)面對(duì)面隨訪患者Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分和NIHSS評(píng)分，TCD檢測(cè)前交通動(dòng)脈（anterior communicating artery，ACoA）通路、后交通動(dòng)脈（posterior communicating artery，PCoA）通路，計(jì)算患側(cè)與健側(cè)大腦前動(dòng)脈（anterior cerebral artery，ACA）收縮期峰值流速比值（RVaca）和大腦后動(dòng)脈（posterior cerebral artery，PCA）收縮期峰值流速比值（RVpca），記錄出血性轉(zhuǎn)化。90 d時(shí)電話隨訪患者的mRS評(píng)分、死亡率。

本研究中吸煙定義為：吸煙＞10支/日且持續(xù)≥5年；飲酒定義為：飲酒＞250 g/d且持續(xù)≥5年。出血性轉(zhuǎn)化定義為：血腫面積超過(guò)腦梗死面積的30%，并有明顯占位效應(yīng)的出血或遠(yuǎn)離梗死區(qū)的出血。

1.4 輔助檢查

1.4.1 影像學(xué)檢查 所有患者在發(fā)病24 h內(nèi)進(jìn)行頭顱MRI檢查，包括自旋回波序列橫斷面和矢狀面T1加權(quán)成像、T2加權(quán)成像、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），并行頭顱CTA或MRA檢查，確定是否存在急性大腦中動(dòng)脈M1段或M2段閉塞。所有患者治療14 d復(fù)查頭顱CT了解有無(wú)出血性轉(zhuǎn)化。

1.4.2 經(jīng)顱多普勒超聲 對(duì)3組患者入院時(shí)、治療14 d進(jìn)行TCD檢查。記錄各動(dòng)脈的血流方向、頻譜形態(tài)、收縮期峰值流速（Vs）、平均流速（Vm）和搏動(dòng)指數(shù)（pulsatility index，PI）等參數(shù)，評(píng)估各組中ACoA側(cè)支通路及PCoA側(cè)支通路開(kāi)放情況。

ACoA側(cè)支通路開(kāi)放：①同側(cè)ACA血流方向反向，血流方向同大腦中動(dòng)脈（middle cerebral artery，MCA），頻譜低平圓鈍；②對(duì)側(cè)ACA血流速度代償性增高，頻譜相對(duì)正常；③按壓對(duì)側(cè)頸總動(dòng)脈后狹窄同側(cè)MCA和反向ACA血流速度下降。

PCoA側(cè)支通路開(kāi)放：①PCA-P1段血流速度增快，方向朝向探頭，頻譜相對(duì)正常；②基底動(dòng)脈（basilar artery，BA）血流速度增快，頻譜相對(duì)正常；③雙側(cè)椎動(dòng)脈（vertebral artery，VA）血流速度增快，頻譜相對(duì)正常。

RVaca:（患側(cè)A1段Vs）/（健側(cè)A1段Vs）；RVpca：（患側(cè)P1段Vs）/（健側(cè)P1段Vs）。RVaca和RVpca值越大，提示ACA、PCA血流的代償程度越高[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用（）表示，多個(gè)組間比較采用單因素方差分析，如有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義進(jìn)一步做LSD-t檢驗(yàn)，進(jìn)行兩兩比較；計(jì)數(shù)資料用頻數(shù)和百分率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料比較 本研究符合納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)的有81例患者，剔除12例失訪患者（14 d內(nèi)自動(dòng)出院患者5例，14 d內(nèi)死亡患者3例，90 d未能在門(mén)診完成隨訪的生存患者4例），最終共納入69例患者。常規(guī)治療組23例（33.33%），MHT組21例（30.43%），MHT+NBP組25例（36.24%）。3組間患者基線資料差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

2.2 14 d臨床結(jié)局比較 腦側(cè)支循環(huán)通路開(kāi)放情況比較：治療前，3組間在ACoA通路開(kāi)放、PCoA通路開(kāi)放、RVaca及RVpca等方面的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療14 d時(shí)3組ACoA通路開(kāi)放、PCoA通路開(kāi)放、RVaca及RVpca等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其中，MHT+NBP組ACoA通路開(kāi)放、PCoA通路開(kāi)放、RVaca及RVpca均較MHT組和常規(guī)治療組增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；MHT組RVaca、RVpca均較常規(guī)治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MHT組ACoA通路及PCoA通路開(kāi)放均較常規(guī)治療組低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 常規(guī)治療組、MHT組及MHT+NBP組入院時(shí)基線資料比較

Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分比較：治療前，3組Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療14 d后，3組Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，MHT+NBP組Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分顯著高于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MHT組Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分高于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

NIHSS評(píng)分比較：治療14 d時(shí)，3組NIHSS評(píng)分的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。其中，MHT+NBP組NIHSS評(píng)分低于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3組治療14 d時(shí)出血性轉(zhuǎn)化方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其中，MHT+NBP組出血性轉(zhuǎn)化低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

2.3 90 d臨床結(jié)局 90 d時(shí)常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組mRS評(píng)分分別為（4.173±1.114）分、（3.476±0.813）分和（2.600±0.707）分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=18.774，P＜0.001），其中，MHT+NBP組mRS評(píng)分顯著低于MHT組和常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），MHT組mRS評(píng)分顯著低于常規(guī)治療組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。常規(guī)治療組、MHT組、MHT+NBP組90 d死亡率分別為 3例（13.04%）、2例（9.52%）和2例（8.00%），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=0.347，P=0.841）。

表2 14 d常規(guī)治療組、MHT組及MHT+NBP組臨床終點(diǎn)事件比較

3 討論

急性MCAO患者錯(cuò)失溶栓時(shí)間窗后，迅速出現(xiàn)MCA供血區(qū)灌注不足、腦側(cè)支循環(huán)建立不良、缺血區(qū)能量代謝障礙、細(xì)胞水腫和炎癥因子釋放等多種病理?yè)p傷，導(dǎo)致腦梗死加重，出現(xiàn)PMD[3]。溶栓治療是唯一經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證實(shí)治療急性缺血性卒中的有效方法，目前，對(duì)于溶栓時(shí)間窗外的急性MCAO患者尚缺乏有效治療手段。研究表明，MHT可通過(guò)抑制炎癥因子的釋放、減輕腦水腫、減少細(xì)胞能量消耗等途徑發(fā)揮腦保護(hù)效應(yīng)[9-11]。Huakun Cheng等[12]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，由體外冷卻的自身血液（13℃～15℃）回輸入腦缺血大鼠后，大鼠的腦梗死面積縮小且運(yùn)動(dòng)功能好轉(zhuǎn)。但有研究顯示，MHT會(huì)導(dǎo)致腦梗死后血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定、血壓下降、顱壓增高等并發(fā)癥[13]。

本研究發(fā)現(xiàn)，MHT組較常規(guī)治療組14 d Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分方面的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)可能與MHT導(dǎo)致急性MCAO腦低灌注影響腦側(cè)支循環(huán)開(kāi)放有關(guān)。MHT組14 d RVaca及RVpca較常規(guī)治療組降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，MHT組14 d ACoA側(cè)支通路及PCoA側(cè)支通路亦較常規(guī)治療組有減少趨勢(shì)。但MHT組90 d mRS評(píng)分較常規(guī)治療組有明顯改善，提示急性MCAO早期MHT治療對(duì)腦的保護(hù)效應(yīng)可彌補(bǔ)其在側(cè)支循環(huán)上的不足，患者尚能獲得良好預(yù)后。

研究發(fā)現(xiàn)，腦側(cè)支循環(huán)開(kāi)放程度與運(yùn)動(dòng)缺損情況相關(guān)，有效的腦側(cè)支循環(huán)可減輕運(yùn)動(dòng)功能缺損癥狀[14]。NBP可通過(guò)促進(jìn)腦側(cè)支循環(huán)建立改善急性缺血性卒中患者的運(yùn)動(dòng)功能損害，NBP可通過(guò)增強(qiáng)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)、促進(jìn)血管新生、改善血管調(diào)節(jié)功能等多種途徑建立側(cè)支循環(huán)，增強(qiáng)腦對(duì)缺血的代償能力，改善腦血流狀態(tài)[15]。TCD可在急性MCAO中通過(guò)觀察血流動(dòng)力學(xué)改變來(lái)評(píng)估腦側(cè)支循環(huán)情況，了解預(yù)后[16]。本研究中通過(guò)TCD的監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)，MHT+NBP組較MHT組在14 d ACoA側(cè)支通路、PCoA側(cè)支通路、RVaca及RVpca均增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示NBP能改善腦側(cè)支循環(huán)，通過(guò)增加腦血流量，對(duì)患側(cè)血流起到很好的代償作用，彌補(bǔ)了MHT對(duì)側(cè)支循環(huán)的影響。本研究亦發(fā)現(xiàn)，MHT+NBP較MHT組在14 d Fugl-Meyer運(yùn)動(dòng)功能評(píng)分顯著增高，14 d NIHSS評(píng)分及90 d mRS評(píng)分顯著降低，提示NBP可促進(jìn)建立側(cè)支循環(huán)，增加缺血區(qū)血液灌注，改善運(yùn)動(dòng)功能缺損，從而有利于急性MCAO后患者運(yùn)動(dòng)功能及日常生活能力的恢復(fù)。

另外，本研究中MHT+NBP組14 d出血性轉(zhuǎn)化較常規(guī)治療組顯著降低，推斷NBP通過(guò)改善腦側(cè)支循環(huán)，使部分損傷血管得到血流恢復(fù)，減輕缺血后血管壁的損傷，從而降低了梗死后的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)。

本研究樣本量小，為單中心研究，可能存在選擇偏倚；另外，沒(méi)有進(jìn)行NBP劑量上的亞組分析。以后有必要延長(zhǎng)隨訪時(shí)間，同時(shí)進(jìn)行多中心、大樣本前瞻性臨床研究來(lái)進(jìn)一步研究MHT+NBP對(duì)急性MCAO患者進(jìn)展性運(yùn)動(dòng)功能缺損的影響，確定最佳的聯(lián)合治療方式和持續(xù)時(shí)間，探討確切的治療機(jī)制。

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