挑戰歷史

王擁軍

5月是畢業季，是慶賀的月份。今年的5月對我來講意義完全不同，女兒從杜克大學畢業了（圖1）。

圖1 女兒畢業了（圖片來源：作者）

5月13日，我去杜克大學參加了女兒的畢業典禮，感觸頗多。女兒突然長大了，講起臨床研究理論頭頭是道，對雜志上發表的大型臨床研究的理解和點評時常讓我感到吃驚。

杜克大學的畢業典禮很隆重，也很熱鬧。學校請回了老畢業生、蘋果公司的首席執行官蒂姆·庫克（圖2）。庫克在畢業典禮上發表了講話，盡管提前知道一定是一大碗心靈雞湯，但是他對年輕人的忠告還是深深地打動了我。

圖2 庫克在杜克大學畢業典禮上演講

庫克講到：“沒有哪一代人比你們擁有更強大的力量，沒有哪一代人比你們能夠更快地做出改變。我們現在實現目標的速度已經大幅縮短，在科技的幫助下，每個人都可以通過工具、潛能和自己的能力建設一個更美好的世界。”

“這是有史以來最好的時代，無論你選擇如何對待自己的生活，也無論你將自己的激情燃燒在哪里。”

“我希望大家能好好利用自己的力量，這個世界遠比你想象得更美好。”

“其實我也并非總是能夠清晰地看清自己，但我明白，人生最大的挑戰就是擁有知道何時打破傳統的智慧與勇氣。”

“不要只是一味地接受今天你所生活的世界，不要安于現狀。”

“沒有無法突破的挑戰、沒有永遠不會進步的人，大家要敢于嘗試不同的東西，要敢于異想天開（Think Different）。”

庫克的演講點燃了在場年輕人的熱情，也打動了無數學生家長的心。當庫克演講完畢，在場的人不約而同齊刷刷地站立起來，掌聲長時間響徹在杜克大學校園的上空。

年輕人的成長如此，臨床科學家的成長也是如此。要打破傳統、不滿足現狀、敢想善做。

5月也是腦血管病臨床研究豐收的季節，NEJM同時發表了4篇腦血管病相關的大型臨床研究。一篇是法國臨床科學家Pierre Amarenco領銜的短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack，TIA）登記5年隨訪結果[1]（圖3A）；一篇是德國臨床科學家G?tz Thomalla領銜的磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）指導下對發病時間不明缺血性卒中患者取栓治療的安全性和有效性（Efficacy and Safety of MRI-based Thrombolysis in Wake-up Stroke，WAKE-UP）試驗[2]（圖3B）；一篇是加拿大臨床科學家Robert G. Hart領銜的利伐沙班與阿司匹林對原因不明的栓塞性卒中的卒中及系統性栓塞事件的二級預防（Rivaroxaban Versus Aspirin in Secondary Prevention of Stroke and Prevention of Systemic Embolism in Patients With Recent Embolic Stroke of Undetermined Source，NAVIGATE-ESUS）試驗[3]（圖3C）；一篇是美國臨床科學家S. Claiborne Johnston領銜的氯吡格雷聯合阿司匹林治療新發TIA和小卒中血小板定向抑制（the Platelet-Oriented Inhibition in New TIA and Minor Ischemic Stroke，POINT）試驗[4]（圖3D）。

圖3 2018年5月在NEJM上發表的腦血管病研究文章

令我興奮不已的POINT試驗是氯吡格雷在急性非致殘性腦血管病高危患者中的應用（Clopidogrel in High-risk Patients with Acute Nondisabling Cerebrovascular Events，CHANCE）試驗發表5年后國際上有關高危非致殘缺血性腦血管事件的第二項大型試驗，全球都在等待這個試驗結果[5]。作為CHANCE的主要研究者，這5年的心情是復雜的，中國的研究能否完全改變國際指南，POINT結果至關重要。

POINT和CHANCE面對同樣的研究人群，解決相同的臨床困惑，但是設計還是有很大的不同：①CHANCE的治療時間窗是發病24 h，而POINT是發病12 h；②CHANCE使用的氯吡格雷負荷量是300 mg，而POINT使用的負荷量是600 mg；③CHANCE聯合抗血小板治療的時間是3周，而POINT聯合治療3個月；④CHANCE的主要終點是新發卒中，而POINT采用了聯合血管事件作為終點；⑤CHANCE治療對象是中國人群，而POINT是歐美人群[4-6]。

對缺血事件的預防，這2項研究的結論驚人的相似：對于新發卒中，CHANCE研究中雙聯抗血小板治療組降低了32%，POINT中雙聯抗血小板治療組降低了26%；對于聯合血管事件，CHANCE中雙聯抗血小板治療組降低了31%，POINT中雙聯抗血小板治療組降低了25%（圖4）。但是，對于出血事件，這兩項研究有很大的差別，CHANCE研究中沒有發現雙聯抗血小板治療增加任何程度的中重度出血，而POINT研究發現雙聯抗血小板治療增加了2.32倍嚴重出血的風險（圖5，表1）。

圖4 CHANCE和POINT的療效比較

塵埃落定，POINT試驗重現了5年前CHANCE的療效結局，證實對于高危非致殘性缺血性腦血管病早期使用雙重抗血小板藥物適合于亞洲人群，同樣也適合歐美人群，這是改變全球指南的基礎。對于兩者安全終點不同的推測為：①氯吡格雷首劑負荷量，POINT的首劑負荷量是CHANCE的兩倍，但是從出血曲線來看，嚴重出血都沒有發生在早期，而是逐漸出現，顯然與負荷量無關。②聯合抗血小板治療的時程，這個原因似乎可以合理解釋，CHANCE的3周治療明顯優于POINT的3個月的治療，提示短程的雙抗是安全的。③不同種族的藥物基因不同，中國人群氯吡格雷慢代謝和中間代謝的人群更多，藥物抵抗發生率更高，但是CHANCE的藥物基因組研究顯示CYP2C19的基因多態性與出血無關，不支持這一點[7]。

NEJM請美國著名腦血管病專家James C Grotta（圖6）為POINT試驗寫了述評，他寫道：“這個（POINT）結果和CHANCE結果略有不同。CHANCE試驗中，相比單用阿司匹林，氯吡格雷聯合阿司匹林與POINT有相似的低缺血事件率，但是聯合治療組沒有高的出血率。CHANCE試驗使用更低的負荷量氯吡格雷，但是這不能解釋其中的差別，因為POINT試驗的出血事件是在負荷量治療很長時間才出現。更大的可能是聯合治療的時程（CHANCE試驗21 d，而POINT試驗則為90 d）以及亞裔或非亞裔人群氯吡格雷代謝的差異。醫生們應該記住的是什么？來自支架治療對比積極藥物治療顱內動脈狹窄預防卒中復發試驗（Stenting and Aggressive Medical Management for Preventing Recurrent Stroke in Intracranial Stenosis，SAMMPRIS）、CHANCE和POINT的證據顯示，對于TIA和非心源性卒中聯合阿司匹林和氯吡格雷可以在前幾周高危期減少缺血性事件的風險。按照POINT的結果，雙抗治療應該在前3周，之后改為單一抗血小板治療。”

圖5 POINT試驗的嚴重出血事件

表1 POINT和CHANCE研究的比較

圖6 腦血管病專家James C Grotta

任何一項改變歷史的研究都是挑戰歷史和打破歷史，這兩項研究也是如此。細想起來，這也打破了中國跟隨和重復西方臨床研究的歷史。數據證明，CHANCE設計更為科學和合理，雙抗時間是這5年我一直糾結的問題，也是兩個團隊學術的爭議點，更是許多同行等待闡明的觀點。今天，世界看到了最后的結果。

[1]AMARENCO P，，MONTEIRO TAVARES L，et al. Five-Year Risk of Stroke after TIA or Minor Ischemic Stroke[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802712.

[2]THOMALLA G，SIMONSEN C Z，BOUTITIE F，et al. MRI-Guided Thrombolysis for Stroke with Unknown Time of Onset[J/OL]. N Engl J Med，2018[Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1804355.

[3]HART R G，SHARMA M，MUNDL H，et al. Rivaroxaban for Stroke Prevention after Embolic Stroke of Undetermined Source[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1802686.

[4]JOHNSTON S C，EASTON J D，FARRANT M，et al. Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA[J/OL]. N Engl J Med，2018 [Epub ahead of print]. https：//doi.org/10.1056/NEJMoa1800410.

[5]WANG Y，WANG Y，ZHAO X，et al. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack[J]. N Engl J Med，2013，369（1）：11-19.

[6]PAN Y，JING J，CHEN W，et al. Risks and benefits of clopidogrel-aspirin in minor stroke or TIA：Time course analysis of CHANCE[J]. Neurology，2017，88（20）：1906-1911.

[7]WANG Y，ZHAO X，LIN J，et al. Association Between CYP2C19 Loss-of-Function Allele Status and Efficacy of Clopidogrel for Risk Reduction Among Patients With Minor Stroke or Transient Ischemic Attack[J]. JAMA，2016，316（1）：70-78.