注射用丹參多酚酸鹽成品輸液的穩(wěn)定性

吳妍，耿魁魁，史天陸，劉圣

(安徽省立醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230001)

注射用丹參多酚酸鹽由中藥丹參提取，其主要活性成分為水溶性化合物丹參乙酸鎂[1-2]。有通脈、活血、化瘀的作用，用于治療冠心病穩(wěn)定型心絞痛，癥見胸痛、胸悶、心悸者。臨床常用量為一次200 mg，溶于5%葡萄糖注射液或0.9%氯化鈉注射液250 mL中，一日一次，符合藥品說明書的要求。因心功能不全患者靜脈輸注0.9%氯化鈉注射液可能會引起水鈉潴留，導(dǎo)致血容量增加，心臟負(fù)荷增大，故用藥時首選5%葡萄糖注射液作為注射用丹參多酚酸鹽的稀釋溶媒。但是，當(dāng)此類患者合并糖尿病或需控制血糖時，臨床傾向于將注射用丹參多酚酸鹽與胰島素混合調(diào)配于5%葡萄糖注射液中，以抵消溶媒中所含糖對患者血糖的影響[3-4]。故以上3種調(diào)配方式構(gòu)成了臨床上注射用丹參多酚酸鹽成品輸液的最常見處方組成。課題組前期已通過正交實(shí)驗(yàn)法優(yōu)選出注射用丹參多酚酸鹽凍干粉的溶媒類型、溶媒量、震蕩時間及強(qiáng)度，優(yōu)化了濃溶液的調(diào)配工藝[5]。同時，采用高效液相色譜紫外檢測法(HPLC-UV)建立了快速測定注射用丹參多酚酸鹽中丹參酸B含量的方法[6]。基于此，本課題組擬進(jìn)一步探討注射用丹參多酚酸鹽3種臨床常用成品輸液在0～8 h穩(wěn)定性變化，旨在進(jìn)一步規(guī)范注射用丹參多酚酸鹽成品輸液調(diào)配，減少不合理操作所致不良事件的風(fēng)險(xiǎn)，提高成品輸液質(zhì)量。

1 材料與方法

1.1材料與儀器

1.1.1藥品與試劑 丹酚酸B對照品(上海源葉生物科技有限公司，CAS#：115939-25-8，規(guī)格20 mg，純度≥98%)；注射用丹參多酚酸鹽(上海綠谷制藥有限公司，生產(chǎn)批號14040718，規(guī)格100 mg)；胰島素注射液(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，生產(chǎn)批號21509211，規(guī)格10 mL：400 U)；5%葡萄糖注射液(生產(chǎn)批號12122098，規(guī)格 250 mL)、0.9%氯化鈉注射液(生產(chǎn)批號14072395)，均由安徽豐原藥業(yè)股份有限公司提供；甲醇、乙腈均為色譜純，甲酸為分析純，水為純化水。

1.1.2儀器 LC-2010A HT島津高效液相色譜儀(紫外檢測器，四元低壓泵，自動進(jìn)樣器，LabSolutions Version 5.51色譜工作站)；FA2004B電子天平(上海精科天美科學(xué)儀器有限公司)；電子pH計(jì)(上海雷磁儀器廠，PHS-3C型)；微粒分析儀(天河醫(yī)療儀器有限公司，GWF-5JS型)，振蕩器(江蘇康健醫(yī)療用品有限公司，KJ-202型)。

1.2方法

1.2.1空白對照液制備 分別取250 mL的5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液和混合了4 U胰島素的5%葡萄糖注射液作為空白對照液。

1.2.2成品輸液配制 模擬臨床用藥濃度(0.8 g·L-1)，分別將注射用丹參多酚酸鹽200 mg稀釋于3種空白對照液中各2份，于室溫(25 ℃)和冷藏(4 ℃)保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3成品輸液含量測定 采用課題組前期已建立的HPLC法[6]進(jìn)行丹酚酸B含量的檢測。

1.2.4成品輸液pH值及不溶性微粒數(shù)檢測 依據(jù)2015版《中國藥典》四部通則0631 pH值測定法和0903不溶性微粒檢查第一法，在室溫(25 ℃)條件下分別測定3種空白對照液及3種成品輸液的pH值及不溶性微粒數(shù)。

2 結(jié)果

2.1丹酚酸B含量測定分別取室溫和冷藏保存的3種成品輸液，采用HPLC-UV法于0 h、2 h、4 h、6 h、8 h進(jìn)樣，測定有效成分丹酚酸B的峰面積，據(jù)此計(jì)算各時間點(diǎn)有效成分的相對含量，見表1。

表1 室溫(25 ℃)和冷藏(4 ℃)條件下丹酚酸B的含量變化

含量測定結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽經(jīng)0.9%氯化鈉注射液和5%葡萄糖注射液溶解的成品輸液8 h內(nèi)丹酚酸B含量變化小于10%，但經(jīng)已加入4 U胰島素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品輸液丹酚酸B含量2 h內(nèi)下降已超過10%。

2.2成品輸液外觀、pH值及不溶性微粒檢測

2.2.1外觀觀察 各成品輸液在室溫和冷處放置8 h內(nèi)外觀均顯示淡黃色，無渾濁、沉淀及氣泡生成。

2.2.2pH值檢測 經(jīng)測定，3種空白對照液及其成品輸液0 h、2 h、4 h、6 h、8 h的pH值結(jié)果見圖1。

圖1 室溫(25 ℃)和冷藏(4 ℃)條件下pH值變化

pH值變化趨勢圖顯示，已加入4 U胰島素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品輸液，無論室溫或冷藏保存，2 h內(nèi)pH值均超過6。

2.2.3不溶性微粒檢測 經(jīng)測定，3種空白對照液及其成品輸液0 h、2 h、4 h、pH值變化趨勢圖顯示，已加入4 U胰島素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品輸液，無論室溫或冷藏保存，2 h內(nèi)pH值均超過6。

2.2.4不溶性微粒檢測 經(jīng)測定，3種空白對照液及其成品輸液0 h、2 h、4 h、6 h、8 h的不溶性微粒數(shù)，結(jié)果見圖2。

不溶性微粒數(shù)變化趨勢圖顯示，在冷處保存的3種成品輸液各時間段內(nèi)不溶性微粒的數(shù)量均較室溫明顯增加，例如：在冷處，使用0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液，6 h后不溶性微粒的數(shù)量超出規(guī)定范圍(≥10 μm微粒數(shù)超過25個/毫升，≥25 μm微粒數(shù)超過3個/毫升)；而5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液，2 h內(nèi)不溶性微粒的數(shù)量超出規(guī)定范圍。此外，經(jīng)已加入4 U胰島素的5%葡萄糖注射液溶解后的成品輸液即刻不溶性微粒的數(shù)量超出規(guī)定范圍。

3 討論

研究[7-9]顯示注射用丹參多酚酸鹽主要活性成分可能通過激活抗凋亡通路及減弱細(xì)胞的凋亡通路，從而減少高血糖引起的氧化應(yīng)激和內(nèi)皮功能紊亂，修復(fù)胰腺β細(xì)胞，同時對糖尿病心肌病也產(chǎn)生保護(hù)作用。多項(xiàng)關(guān)于注射用丹參多酚酸鹽在糖尿病患者中的臨床應(yīng)用研究[4,10]均發(fā)現(xiàn)糖尿病患者用藥后相關(guān)臨床指標(biāo)明顯改善，且選用5%葡萄糖注射液作為稀釋溶媒時，注入一定單位的胰島素可以抵消溶媒中所含糖對患者血糖的影響，因而注射用丹參多酚酸鹽與胰島素同瓶滴注的現(xiàn)象在臨床普遍存在，但目前尚無丹參多酚酸鹽與胰島素存在配伍禁忌的報(bào)道。因靜脈輸液中大于10%的藥物有效成分被分解，則認(rèn)為該藥物與輸液不宜配伍[11]。本實(shí)驗(yàn)含量測定結(jié)果顯示，注射用丹參多酚酸鹽與0.9%氯化鈉注射液配伍穩(wěn)定性良好，與5%葡萄糖注射液配伍穩(wěn)定性次之，在5%葡萄糖注射液輸液中加入4 U胰島素后，2 h內(nèi)丹酚酸B含量下降超過10%。此外，注射用丹參多酚酸鹽廠家質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的pH值范圍為4～6，且《中國藥典》(2015年版)規(guī)定[12]標(biāo)示裝量≥100 mL靜脈注射液，除另有規(guī)定外，≥10 μm微粒不得超過25個/毫升，≥25 μm微粒不得超過3個/毫升。本研究中，注射用丹參多酚酸鹽與胰島素混合調(diào)配的成品輸液pH值及不溶性微粒的數(shù)量均超出規(guī)定范圍。提示臨床注射用丹參多酚酸鹽與胰島素存在配伍禁忌，不可同瓶滴注。

成品輸液丹酚酸B含量變化與同時間內(nèi)pH值及不溶性微粒數(shù)的增加趨勢相符，可能的原因是，注射液丹參多酚酸鹽作為中藥注射液，其所含生物堿、氨基酸、皂苷等成分以及一些沒有被除盡的雜質(zhì)與輸液配伍后，會隨著時間的延長pH值不斷增高，pH值的改變導(dǎo)致不溶性微粒增多，藥品有效成分的含量逐漸降低，從而影響到成品輸液的穩(wěn)定性與質(zhì)量[13-14]。此外，溫度也可能通過影響不溶性微粒數(shù)影響到成品輸液穩(wěn)定性。在4 ℃保存條件下，注射用丹參多酚酸成品輸液各時間段內(nèi)不溶性微粒數(shù)均較室溫明顯增多，甚至超出規(guī)定范圍，原因在于，低溫能促使溶液中大分子物質(zhì)聚集增多，藥物的溶解度下降，不溶性微粒數(shù)增加，而5%葡萄糖注射液的粘度較0.9%氯化鈉注射液大，更加速了大分子物質(zhì)的聚集，所以不溶性微粒數(shù)在5%葡萄糖注射液中增加更為明顯，該現(xiàn)象與其他研究結(jié)果相符[15-16]，故不推薦5%葡萄糖注射液稀釋后的注射用丹參多酚酸鹽成品輸液在冷處保存。

總之，注射用丹參多酚酸鹽臨床常用的3種成品輸液0～8 h穩(wěn)定性考察結(jié)果提示，臨床不可將其與胰島素同瓶混合調(diào)配；經(jīng)5%葡萄糖注射液和0.9%氯化鈉注射液稀釋的成品輸液于室溫可保存8 h；但在冷藏條件下，建議采用0.9%氯化鈉注射液稀釋后的成品輸液保存不得超過6 h，采用5%葡萄糖注射液稀釋后的成品輸液保存不得超過2 h。

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