肺間質(zhì)纖維化合并肺癌的臨床特點(diǎn)

賀 琛 俞小衛(wèi)

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬常州第二人民醫(yī)院呼吸科，江蘇 常州 213000)

肺間質(zhì)纖維化(PIF)主要表現(xiàn)為彌漫性肺泡炎、肺間質(zhì)結(jié)構(gòu)破壞等病理改變的慢性肺部疾病。它是一個漸進(jìn)性疾病，中位期生存時間大概3～5年〔1〕。近年來，肺癌死亡率在PIF患者的報道逐漸增加〔2〕，表明PIF是肺癌(LC)的一個獨(dú)立危險因素〔3〕。本文對23例PIF合并LC(PIF-LC)及同時期147例單純LC患者的臨床資料進(jìn)行總結(jié)，尋找LC與PIF的潛在聯(lián)系。

1 對象與方法

1.1對象 收集2010年1月至2014年12月在常州第二人民醫(yī)院住院并確診單純LC患者147例，PIF-LC患者23例。LC的診斷經(jīng)病理證實(shí)，包括開胸肺活檢、經(jīng)皮肺穿刺活檢、經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢、痰脫落細(xì)胞檢查(3次以上)等。PIF患者符合：①進(jìn)行性呼吸困難；②肺部可聞及典型Velcro音，可見杵狀指(趾)；③肺功能測定不完全符合阻塞性通氣障礙或表現(xiàn)為混合性通氣障礙；④胸部CT/HRCT顯示除具有肺氣腫表現(xiàn)外還顯示PIF征象：如網(wǎng)格狀改變、蜂窩肺、磨玻璃影等；⑤排除因結(jié)締組織疾病、石棉暴露、結(jié)節(jié)病、曾經(jīng)有放射治療胸區(qū)域、放射性纖維化或暴露于特定藥物導(dǎo)致PIF。

1.2方法 閱讀所有病例的病志及隨訪記錄。將PIF-LC和LC患者的臨床因素、臨床表現(xiàn)、胸部CT/HRCT、血?dú)夥治觥⒔M織類型、腫瘤指標(biāo)、生存期限等結(jié)果進(jìn)行比較。

1.3統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)、秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)；生存期計算采用COX回歸法并進(jìn)行Log-rank檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1臨床資料 PIF-LC組平均年齡、吸煙者均明顯高于LC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=3.63，P=0.001；χ2=8.69，P=0.003)，但兩組患者≥60歲及吸煙指數(shù)差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.85，P=0.174；t=1.99，P=0.056)。兩組患者均可表現(xiàn)咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難、發(fā)熱和杵狀指等臨床表現(xiàn)，但呼吸困難及杵狀指以PIF-LC組多見，發(fā)熱及咯血以LC組較為常見，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，見表1。

2.2腫瘤指標(biāo)及血?dú)夥治?PIF-LC組與LC組腫瘤指標(biāo)癌胚抗原(CEA)、甲胎蛋白(AFP)、神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、CY211、糖類抗原(CA)125、CA153差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(均P>0.05)，PIF-LC組CEA、NSE、CY211、CA125數(shù)值上輕度偏高。血?dú)夥治鲋袃烧叨即嬗械脱跹Y，但LC組PaCO2明顯高于PIF-LC組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=4.01，P=0.000)。見表2。

2.3影像學(xué)表現(xiàn) PIF-LC組與LC組影像學(xué)均可見兩肺結(jié)節(jié)及腫塊影，但PIF-LC組還可見彌漫性纖維條索影、網(wǎng)格狀影、蜂窩肺，而LC多位于周圍 (χ2=4.739，P=0.029)，多為在肺外帶，下肺居多，以單發(fā)結(jié)節(jié)為主，肺葉分布以下葉為主(χ2=4.136，P=0.042)，見表3。PIF-LC組有19個腫塊或結(jié)節(jié)影與原有間質(zhì)性肺病區(qū)域相重疊。

表1 兩組臨床資料比較〔n(%)〕

表2 兩組腫瘤指標(biāo)及血?dú)夥治霰容^

表3 兩組影像學(xué)表現(xiàn)〔n(%)〕

1)4例右肺中、下葉均可及腫塊或可見結(jié)節(jié)影

2.4腫瘤組織學(xué)分類、分期 PIF-LC組以鱗癌多見，發(fā)現(xiàn)時已為Ⅳ期居多；而LC組則以腺癌為主，以Ⅲb期+Ⅳ期為主，在非小細(xì)胞肺癌中，兩組組織學(xué)分類差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，Ⅰ～Ⅲb期中，臨床分期差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

2.5治療及預(yù)后 PIF-LC組2例分期為Ⅱ期的患者均行手術(shù)治療，術(shù)后輔助放療和(或)化療，平均生存期限為19個月；而非手術(shù)治療生存時間平均生存時間為7.72個月，但治療方式兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=1.838，P=0.301)；非手術(shù)治療生存時間LC組較長，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。由于兩組患者發(fā)現(xiàn)時大多數(shù)處于腫瘤晚期，故選擇非手術(shù)治療為主，PIF-LC組中位生存期明顯短于LC組(t=3.67，P=0.000)。

表4 兩組腫瘤組織學(xué)分類、分期、治療及預(yù)后比較〔n(%)〕

1)包括2例腺鱗癌、1例類癌和1例大細(xì)胞癌

3 討 論

目前PIF-LC的發(fā)病率在逐年增加，IPF患者發(fā)生是正常人群的1.5～14.1倍〔4〕。PIF與LC之間有一定的生物特征：表觀遺傳和基因異常，改變細(xì)胞間通訊、控制核擴(kuò)散和異常激活特定的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，表明PIF可增加罹患LC的風(fēng)險。吸煙、高齡作為LC的獨(dú)立危險因素已得到證實(shí)〔5〕。而Nagai等〔6〕曾指出，肺纖維化患者吸煙者患LC的風(fēng)險更高，并且與吸煙習(xí)慣持久時間相關(guān)。干咳和呼吸困難是PIF-LC患者常見的癥狀，除此之外，還可出現(xiàn)干咳、咯血或痰中帶血，發(fā)熱等不適，但與單純LC組相比，咳嗽癥狀并無明顯差異，故在臨床過程中，常需與肺栓塞、慢性阻塞性肺疾病等相關(guān)疾病相鑒別，更要注意對出現(xiàn)這些癥狀者的密切隨訪。 本研究顯示PIF-LC組腫瘤指標(biāo)均有不同程度升高，以鱗癌、腺癌增高多見，故監(jiān)測腫瘤指標(biāo)可作為PIF-LC患者的監(jiān)測指標(biāo)。有研究報道CA153水平與肺間質(zhì)損害有關(guān)，CA-153對晚期纖維化及其預(yù)后有參考意義〔7〕。PIF-LC患者的影像學(xué)主要表現(xiàn)為在原有PIF的基礎(chǔ)上出現(xiàn)了結(jié)節(jié)狀團(tuán)塊影，大部分腫瘤位于PIF病變的相關(guān)區(qū)域，其重合區(qū)達(dá)83%，而PIF也多集中在雙肺下葉或外周區(qū)域。PIF-LC患者以鱗癌多見，考慮與患者高齡及吸煙有關(guān)。與此同時，鱗癌與小細(xì)胞癌較其他病理類型更易與PIF區(qū)域重合，目前機(jī)制尚未明確。可能纖維化區(qū)域反復(fù)炎癥感染刺激導(dǎo)致病灶實(shí)化，促進(jìn)腫瘤發(fā)生；也可能是維持纖維化因子如轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)刺激自分泌，同時也在腫瘤細(xì)胞中表達(dá)促進(jìn)其增殖和進(jìn)展。腫瘤的進(jìn)展也取決于層黏連蛋白序列的表達(dá)。而在PIF中，這些分子由支氣管基底細(xì)胞的上皮細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞表達(dá)〔8〕。目前對于PIF-LC患者的治療，與LC患者基本相似，仍主要根據(jù)腫瘤分期進(jìn)行，但在單純LC患者的生存期限較PIF-LC患者長。目前對于PIF-LC者手術(shù)是否為有效的治療措施目前尚有爭議。有研究表明，手術(shù)治療并不是PIF-LC的最佳治療方案，而且手術(shù)治療后患者間質(zhì)性肺炎急性加重死亡率明顯升高〔9〕。而化療、放療等抗癌治療中或治療后可出現(xiàn)間質(zhì)性肺炎急性加重概率明顯升高〔10〕，而放療雖控制腫瘤病灶，同時也易形成放射性肺炎。本研究中，患者行放療后生存期限僅為3.0個月，對于PIF-LC患者目前尚無推薦〔11〕。因此，PIF-LC患者治療方式的選擇上一定要權(quán)衡利弊，多方面評估，提倡個性化治療，將提高遠(yuǎn)期生存率與生存質(zhì)量為目標(biāo)，尋求最佳治療方案。

4 參考文獻(xiàn)

1Plones T，Osei-Agyemang T，Elze M，etal.Morbidity and mortality in patients with usual interstitial pneumonia (UIP) pattern undergoing surgery for lung biopsy〔J〕.Respir Med，2013；107：629-32.

2Harris JM，Johnston ID，Rudd R，etal.Cryptogenic fibrosing alveolitis and lung cancer：The BTS study〔J〕.Thorax，2010；65：70-6.

3Raghu G，Collard HR，Egan JJ，etal.An official ATS/ERS/JRS/ALAT statement：idiopathic pulmonary fibrosis：evidence-based guidelines for diagnosis and management〔J〕.Am J Respir Crit Care Med，2011；183：788-824.

4Le Jeune I，Gribbin J，West J，etal.The incidence of cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis and sarcoidosis in the UK〔J〕.Respir Med，2007；101：2534-40.

5Fiynn MR，Susi P.Engineering controls for selected silica and dust exposures in the construction industry a review〔J〕.Appl Occu Environ Hyg，2003；18：268-77.

6Nagai A，Chiyotani A，Nakadate T，etal.Lung cancer in patients with idiopathic pulmonary fibrosis〔J〕.Tohoku J Exp Med，1992；167：231-7.

7Ricci A，Mariotta S，Bronzetti E，etal.Serum CA 15-3 is increased in pulmonary fibrosis 〔J〕.Sarcoidosis Vasculitis Diffuse Lung Dis，2009；26(1)：54-63.

8Vancheri C.Common pathways in idiopathic pulmonary fibrosis and cancer.European respiratory review〔J〕.Respir Soc，2013；22：265-72.

9Sato T，Teramukai S，Kondo H，etal.Impact and predictors of acute exacerbation of interstitial lung diseases after pulmonary resection for lung cancer〔J〕.J Thorac Cardiovasc Surg，2014；147(5)：1604-11.

10Song DH，Choi IH，Ha SY，etal.Usual interstitial pneumonia with lung cancer：clinicopathological analysis of 43 cases〔J〕.Korean J Pathol，2014；48(1)：10-6.

11Nakagawa M，Nishimura T，Teramukai S，etal.Interstitial lung disease in gefitinib-treated Japanese patients with non-small cell lung cancer-a retrospective analysis：JMTO LC03-02〔J〕.BMC Res，2009；2(1)：157.