血清S100β蛋白、神經元特異性烯醇化酶和球靜脈氧飽和度在老年心肺腦復蘇患者亞低溫治療中變化及其對預后的影響

王才木 陳啟江 崔 巍 張根生 王 平

(浙江大學醫學院附屬第二醫院重癥醫學科，浙江 杭州 310009)

心肺復蘇(CPR)是在呼吸心搏驟停時采取的急救措施〔1〕。隨著急救知識的普及、急救技術的提高及急救體系的完善，越來越多的心搏驟停患者成功恢復自主循環(ROSC)，但是由于腦組織對缺氧的耐受性較差，不少成功恢復自主循環的患者還是發生了永久性腦損傷甚至死亡〔2〕，特別是老年患者更多見。研究表明，亞低溫治療能夠降低腦組織的用氧需求，降低顱內壓，改善腦缺血，提高心搏驟停后復蘇病人的神經系統功能〔3〕。2010年國際心肺復蘇指南明確強調了對心搏驟停患者采取亞低溫治療的必要性〔4〕，但患者的預后情況仍不盡相同。近年來，血清S100β蛋白和神經元特異性烯醇化酶(NSE)作為評估腦損傷程度和預后的指標，以其較高的靈敏性和特異性，受到臨床關注〔5,6〕；球靜脈氧飽和度(SjVO2)作為腦氧代謝的重要指標，可以反映缺血缺氧性腦病的程度〔7〕。本研究檢測S100β蛋白、NSE和球靜脈氧飽和度3項指標在心肺腦復蘇患者亞低溫治療中的變化，目的在于評價其對預后的意義。

1 資料與方法

1.1一般資料 2014年10月至2018年1月浙江大學醫學院附屬第二醫院救治的老年呼吸心搏驟停患者61例(≥60歲，含院內及院外心搏驟停)均經CPR成功恢復ROSC后進入加強護理病房(ICU)給予亞低溫治療。排除復蘇后意識神志立即恢復者。男35例，女26例，年齡60～88歲，平均(67.74±7.48)歲，心搏驟停至CPR的時間1～11 min，平均(6.13±1.28)min，CPR至自主循環恢復的時間5～29 min，平均(13.77±3.88)min，引起呼吸心搏驟停的原因中，急性呼吸系統疾病25例，循環系統疾病16例，急性腦血管疾病9例，顱腦外傷5例，急性中毒3例，電解質紊亂3例。所有患者按照心搏驟停至ROSC計算缺氧時間，并于入住ICU后立即完成血常規、血生化、血氣分析等檢查。以CPR之后3個月為界限，31例恢復意識為恢復組，另外30例未恢復意識(包括死亡13例)為未恢復組。兩組基線資料(性別、年齡、病因、血常規、血生化、血氣分析)差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經患者家屬知情簽字同意，醫院倫理委員會批準通過。

1.2亞低溫治療 患者均于ROSC 2 h以內開始亞低溫治療。輸注4℃冰凍生理鹽水30 ml/kg，并用水毯式醫用控溫儀(Blandetrol Ⅱ Model222R型，美國Sub Zero公司)進行全身降溫，2～4 h內，將中心體溫(肛溫)降至32.0℃～34.0℃，動態監測肛溫，并維持24 h。然后逐漸控制性復溫至36.0℃～37.5℃，每小時升溫速度約0.5℃。

1.3血清S100β蛋白 分別于ROSC后的2、12、24、48、72 h空腹狀態下采肘靜脈血5 ml，離心收集血清，并存儲于-80℃冰箱，待標本收齊后，酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清S100B水平， 按照試劑盒(上海美軒生物科技有限公司)上說明書進行操作，該試劑盒最低檢測濃度小于1 pg/ml。

1.4血清NSE 分別于自主循環恢復后的2、12、24、48、72 h空腹狀態下采肘靜脈血5 ml，離心后去上清，實驗室送檢。采用Elecsys 2010電化學發光免疫分析儀(瑞士ROCHE公司生產)檢測血清NSE水平，試劑盒購自瑞士ROCHE公司。血清NSE正常值范圍為3～8 ng/ml。

1.5SjVO2CPR成功自主循環恢復后，Seldinger法穿刺右側頸內靜脈，逆血流方向留置深靜脈導管，在導管進入血管8～12 cm后，經X線確認導管前端處于乳突中點水平線附近，即頸內靜脈球部。抽頸內靜脈球部血行血氣分析〔血氣分析儀 (ABL80)〕，記錄自主循環恢復后2、12、24、48、72 h的頸內SjVO2。SjVO2正常值范圍為55%～75%。

1.6統計學方法 采用SPSS19.0統計軟件進行t檢驗。

2 結 果

2.1兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平 恢復組自主循環恢復后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平于12 h達到峰值后依次顯著下降，各相鄰時間點血清S100β蛋白水平差異具有統計學意義(P<0.05)；未恢復組自主循環恢復后2、12、24、48、72 h的血清S100β蛋白水平均超過正常值范圍，于48 h達到峰值后有所下降，各相鄰時間點血清S100β蛋白水平的差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組各時間點血清S100β蛋白水平差異具有統計學意義(P<0.001)。見表1。

2.2兩組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平 恢復組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平于48 h達到峰值后下降，各相鄰時間點血清NSE水平的差異具有統計學意義(P<0.05)；未恢復組ROSC后2、12、24、48、72 h的血清NSE水平均依次顯著升高，各相鄰時間點血清NSE水平差異具有統計學意義(P<0.05)。兩組各時間點差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.3兩組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2恢復組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2依次顯著升高，各相鄰時間點SjVO2差異具有統計學意義(P<0.05)；未恢復組ROSC后2、12、24、48、72 h的SjVO2雖依次顯著升高但持續<50%，各相鄰時間點SjVO2差異具有統計學意義(P<0.05)；兩組間各時間點(除2 h外)SjVO2差異具有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表1 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清S100β蛋白水平的比較

與2 h比較：1)P<0.05；與12 h比較：2)P<0.05；與24 h比較：3)P<0.05，與48 h比較：4)P<0.05；下表同

表2 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h血清NSE水平的比較

表3 兩組ROSC后2、12、24、48、72 h SjVO2比較

3 討 論

心搏驟停后造成腦損傷的病理機制有：①缺血期的原發性腦損傷，心搏驟停后腦部血流中斷，腦部運氧中止，神經元能量代謝障礙〔8〕；②缺血再灌注后的繼發性腦損傷，復蘇成功后盡管恢復自主循環，部分腦細胞被挽救，但對于缺氧敏感的易損區(海馬、小腦、丘腦等)則因線粒體損傷無法恢復，在自由基、細胞內外鉀鈣離子穩態失衡、凋亡蛋白等多種因素作用下引發缺血再灌注腦損傷〔9〕。

亞低溫治療的主要機制在于維持細胞代謝的穩態，通過降低腦糖代謝和有氧呼吸減緩腦代謝，起到保護神經系統功能的作用〔10〕。亞低溫治療保護神經元的途徑如下〔11〕：①通過降低氧耗減少乳酸生成；②減輕興奮性神經毒性；③減少氧自由基，抑制脂質過氧化反應；④降低血-腦屏障損傷，減輕腦水腫；⑤保護Na+-K+-ATP酶活性，增加ATP儲備；⑥減少炎性遞質釋放，抑制炎性細胞浸潤，減輕炎癥反應；⑦阻止細胞凋亡，減輕線粒體功能紊亂。由此可見，亞低溫治療能夠改善心搏驟停后腦缺血再灌注的損傷，改善神經系統功能。但是，對于缺血期的原發性腦損傷過于嚴重的患者，即便使用亞低溫治療，其對神經系統的保護作用也不顯著，從而導致不同的預后。

S100β蛋白主要存在于中樞神經系統的星形膠質細胞、垂體前葉細胞〔12〕。在膠質細胞受損時，大量的S100β蛋白會從中釋放出來。研究表明，S100β蛋白的過量表達將大大增加腦組織對缺血缺氧的易感性，加速神經元凋亡，證明S100β蛋白的過量表達與嚴重腦損傷有直接關系〔13〕。血清和腦脊液中S100β蛋白水平具有較好的相關性，可以反映腦脊液的變化情況〔14〕。缺血期的原發性腦損傷如果過于嚴重，血腦屏障受損通透性增加，大量S100β蛋白將從膠質細胞透過血腦屏障進入外周血液，因此血清S100β蛋白水平可以反映膠質細胞損傷程度，并用于神經元功能的預后判定。本研究結果與之相符。

NSE存在于中樞神經系統的神經元胞質中〔15〕。當腦損傷發生、神經元細胞膜受損后，NSE即從胞質釋放至細胞間隙和腦脊液中，穿過破損的血腦屏障進入血液循環，血清NSE水平升高且與損傷程度呈正相關〔6〕。因此血清NSE水平也可以用于反映腦損傷的嚴重程度并提示預后。本研究結果與之相符。

對于缺血期的原發性腦損傷過于嚴重的患者，會出現缺血缺氧性腦病，腦細胞糖氧代謝處于異常狀態，這類患者大多有嚴重的神經功能缺損癥狀。頸內靜脈球部是大腦靜脈竇回流，此處血液僅含有3%～7%的顱外靜脈血，研究認為右側頸內靜脈球部血液為優勢半球，故右側大腦頸內SjVO2能較好地反映全腦的氧代謝狀態〔16〕。研究認為〔17〕，腦缺氧的閾值為SjVO2下降至55%，低于55%被認為腦缺氧。本研究結果與之相符。

綜上，對于CPR后ROSC給予亞低溫治療的老年患者，當發現血清S100β蛋白12 h后仍依次升高、NSE水平48 h后仍依次升高，SjVO2持續<50%，往往提示預后不佳。

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