mBDNF、proBDNF水平及兩者比值對伴與不伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人的診斷價值

(1 中山市第三人民醫院檢驗科，廣東 中山 528400； 2 遵義醫學院細胞生物學與遺傳學教研室)

迄今，精神分裂癥的發病率呈每年遞增趨勢，而伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人明顯增多。在患病早期，抑郁癥狀與精神分裂癥陰性癥狀的思維貧乏、情感冷漠及意志缺乏等癥狀相似，不易區別診斷，而這些退行性表現也在某種程度上加重了精神分裂癥的陰性癥狀，以陰性癥狀為主要表現或起病的精神分裂癥病人多伴有抑郁癥狀。抑郁癥狀可出現在精神分裂癥全病程中，發生率為20%～70%[1]。在精神分裂癥中，抑郁癥狀的負面情緒與陰性癥狀互相影響，增加病情的復雜性，使病人的自信心、活動能力及注意力等社會功能進一步降低，預后不良[2]。目前對伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人的診斷主要依靠病人病史及臨床醫師的主觀判斷，缺乏客觀實驗室指標，因此尋找快速、客觀準確的生物學標志物顯得尤為重要。腦源性神經營養因子(BDNF)是神經營養因子家族中的重要成員，可維持神經細胞存活、促進神經突起生長以及調節神經突觸可塑性等，對神經網絡的整合和功能的形成具有重要作用[3]。近年研究發現，曾被認為是過渡形態不具有功能的BDNF前體(proBDNF)可釋放到細胞外，具有與其裂解后的成熟體BDNF(mBDNF)截然不同的生物學功能，如易化神經突觸的長時程抑制[4]、影響神經肌肉接頭的形態和功能[5]等，并參與神經細胞的生長、分化、存活和凋亡等過程，與神經突觸可塑性及記憶等功能有重要聯系[6-7]。proBDNF廣泛分布于中樞神經系統，在海馬區存在大量聚集現象[8-9]。在外周血中proBDNF與mBDNF水平及其比例關系與嚴重抑郁癥以及雙相情感障礙等神經精神類疾病相關[10-13]。mBDNF可誘導神經干細胞向神經元分化和增殖，促進神經細胞存活[14]，而proBDNF對神經細胞有毒性作用，影響突觸可塑性和促進神經細胞凋亡，參與一些神經精神性疾病的發病過程。研究發現患有阿爾茨海默病、精神分裂癥和重度抑郁癥等精神性疾病的病人，外周血或腦脊液中mBDNF水平降低，proBDNF相對升高，提示腦內外mBDNF表達、分泌或裂解過程的異常，也反映mBDNF不同形態比例關系在精神性疾病發病中發揮調控作用[15]。趙國慶等[16]研究顯示mBDNF與proBDNF的比值有助于鑒別雙相抑郁和抑郁癥，可成為雙相抑郁發作的生物標志物。本研究采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測伴與不伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人血清mBDNF和proBDNF的濃度，計算兩者比值，通過比較伴與不伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人mBDNF和proBDNF水平及兩者比值差異，探討三者是否可用于鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人。

1 對象和方法

1.1 研究對象

1.1.1病例組 收集2016年6月—2017年5月在中山市第三人民醫院就診的伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人30例(抑郁組)，男17例，女13例；年齡18～65歲，平均年齡(32.13±10.14)歲；受教育年限5～19年，平均(11.40±3.10)年。不伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人30例(非抑郁組)，男15例，女15例；年齡18～65歲，平均年齡(34.35±12.24)歲；受教育年限6～19年，平均(12.52±3.65)年。入組標準：①漢族，年齡在18～65歲之間；②符合ICD-10精神與行為障礙分類：臨床描述與診斷要點中精神分裂癥診斷標準；③陽性與陰性癥狀量表(PANSS)評分總分≥60分；④抑郁組漢密頓抑郁量表(HAMD)評分≥17分；⑤發病后首次就診；⑥未服用精神類藥物。排除標準：①患有其他精神疾病；②患有神經系統疾病；③患嚴重軀體疾病；④有藥物及酒精濫用史，⑤研究者認為不能入組的其他情況。

1.1.2健康對照組 收集同期來我院進行體檢的健康者30例作為對照組，其中男15例，女15例；年齡22～60歲，平均年齡(35.42±11.51)歲；受教育年限8～19年，平均(13.14±3.43)年。入組標準：①漢族，年齡18～60歲，小學以上文化程度；②既往無任何神經精神疾病、腦器質性疾病以及重大軀體疾病；③無精神疾病家族史和自殺未遂史。

三組間性別、年齡、受教育年限等差異均無統計學意義(P>0.05)。本研究經中山市第三人民醫院倫理委員會批準，所有受試者和(或)其監護人均對本研究知情，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法

1.2.1量表評定 由2名經過嚴格培訓的精神科主治級別以上醫師進行量表評定和一般人口學資料采集。

1.2.2血標本采集和處理 采集研究對象清晨空腹靜脈血5 mL，室溫下靜置待血液凝固后，4 000 r/min離心10 min分離上清液，儲存在EP管中置于-20 ℃冰箱中保存待測。

1.2.3血清mBDNF和proBDNF檢測 采用ELISA檢測血清中mBDNF和proBDNF濃度，對每一個樣本均采用雙點測定取平均值，試劑盒由美國Program公司提供，測定過程嚴格按照試劑盒說明書進行操作。

2 結 果

抑郁組和非抑郁組病人的mBDNF水平顯著低于健康對照組(F=17.81，P<0.01)，抑郁組病人的mBDNF水平低于非抑郁組，差異有統計學意義(P<0.05)；三組間proBDNF水平比較無統計學差異(P>0.05)；抑郁組病人M/P比值低于非抑郁組和對照組(F=6.77，P<0.01)，而非抑郁組與對照組比較無統計學差異(P>0.05)。見表1。

組別nmBDNF(ρ/μg·L-1)proBDNF(ρ/ng·L-1)M/P比值對照組308.905±0.972350.658±60.76626.156±5.298非抑郁組308.201±0.996358.940±66.14223.738±5.868抑郁組307.487±0.777372.821±70.18820.964±5.223

3 討 論

本研究結果顯示，無論是伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人還是不伴抑郁癥狀的首發精神分裂癥病人血清mBDNF水平都明顯低于正常人，說明精神分裂癥本身可導致血清中mBDNF降低，這與既往研究結果相一致[17-19]。mBDNF主要分布在中樞和外周神經系統區域，在促進神經系統的發育和成熟、調節突觸可塑性等方面發揮重要作用。研究顯示，精神分裂癥的病因是由于多巴胺(DA)系統功能異常所致，其原因是由于mBDNF可調節DA能系統神經元的生長及功能，而mBDNF水平的異常可引起內嗅腦皮質、海馬、額葉皮質和扣帶回細胞結構紊亂，皮質聯絡的正常模式被破壞，繼而導致精神分裂癥[20]。也有研究顯示，精神分裂癥病人mBDNF水平與健康人對照比較無統計學差異[21]，其原因可能與mBDNF測定方法、測定條件等因素有關，也可能與選擇樣本是否具有代表性、人種的差異以及臨床評定的不一致有關，更可能是由于精神分裂癥本身的復雜性。本研究還發現，伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人mBDNF水平顯著低于不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人，這屬于首次報道其原因可能是由于合并了抑郁癥狀的精神分裂癥病人的大腦神經網絡可塑性受損程度較重，而mBDNF在神經網絡形成和重塑中發揮重要調節作用，mBDNF的降低將會導致邊緣結構的萎縮和情感障礙的發生。本研究選用的研究對象為從未經過治療的首發精神分裂癥病人，排除了藥物及其他相關因素的干擾，可更好地發現mBDNF與精神分裂癥的關系。本研究結果可推測血清mBDNF水平可作為診斷精神分裂癥的有效指標之一，也為鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人提供指導依據。

在正常生理狀態下，mBDNF與proBDNF水平在體內保持動態平衡，推測體內M/P的比例關系在突觸功能和調節神經細胞存活等方面發揮重要作用。國外有研究顯示，在神經肌肉接頭處，mBDNF與proBDNF的相對含量影響神經肌肉接頭突觸的功能和形態形成[5]。精神分裂癥、重度抑郁癥和阿爾茨海默病病人外周血BDNF和proBDNF水平的變化被認為與疾病癥狀的嚴重程度有關[22]，因此，體內proBDNF的相對含量高低可能影響著神經系統的功能。由于神經細胞的突觸可塑性和功能與認知功能密切相關，提示proBDNF是老齡化和神經精神疾病癥狀發生的重要因素之一[23]。本研究結果顯示，三組proBDNF水平無顯著性差異，但是抑郁組與其他兩組相比M/P比值有明顯差異，抑郁組M/P比值顯著低于非抑郁組和對照組，非抑郁組和對照組比較無統計學差異。PEROVIC等[9]通過免疫印跡和RT-PCR方法對不同月齡野生大鼠海馬區域和皮質中proBDNF和mBDNF表達的檢測發現，老齡大鼠海馬體內mBDNF mRNA出現下調現象，而P/M比值卻出現上調，這與本研究結果一致。

綜上所述，本研究結果表明血清中mBDNF水平和M/P比值有助于鑒別診斷伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人。但是由于本研究樣本量較小，mBDNF水平和M/P比值能否成為伴與不伴抑郁癥狀的精神分裂癥病人診斷的生物學標志物，有待今后進一步擴大樣本量進行研究證實。

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