藏藥如意珍寶丸治療神經性疼痛療效的Meta分析△

徐志偉 周小杰 潘 偉 黃敏聰 陳耀華 楊正標 鄭高利*

(1.浙江省醫學科學院安全性評價研究中心，浙江 杭州 310053；2.浙江中醫藥大學，浙江 杭州 310053)

神經性疼痛(neuropathic pain，NPP)是外周或中樞神經系統病變或功能障礙引起的疼痛綜合癥，以自發性疼痛、痛覺過敏和痛覺超敏為特征[1]。NPP是種復雜的難以治療的疾病，嚴重降低病人的生活質量，長期得不到改善甚至還會影響病人心理健康。現在臨床上用于治療NPP的藥物均以西藥為主，傳統藥物的應用也正在逐漸增多，藏藥如意珍寶丸收載于《中華人民共和國衛生部藥品標準·藏藥》，由珍珠母、紅花、肉豆蔻、香旱芹、蓽茇、肉桂、水牛角、人工麝香、沉香、訶子、決明子等30味藏藥組成。具有清熱，醒腦開竅，舒經通絡，干黃水。用于瘟熱、陳舊熱癥、白脈病，四肢麻木，癱瘓，口眼歪斜，神志不清，痹癥，痛風，肢體強直，關節不利對白脈病有良效。越來越多的文獻研究證實該藥對三叉神經痛、坐骨神經痛、關節炎、急慢性扭挫傷、痛風、風濕、類風濕引起的各類神經痛有很好的通經止痛作用，是藏醫用來治療白脈病的首選藥物。本文就這些文獻對如意珍寶丸治療NPP臨床療效進行Meta分析，探討藏藥如意珍寶丸治療神經性疼痛的有效性，為藏藥如意珍寶丸的開發提供循證醫學依據，服務于患者。

1 資料與方法

1.1 文獻來源：中國知網期刊全文數據庫、清華同方數據庫、維普咨訊中文科技期刊數據庫、萬方數據庫、中文會議論文全文數據庫、中國生物醫學文獻數據庫，以“如意珍寶丸”為主要關鍵詞進行檢索，文獻檢索時限均為建庫至2017年6月31日。

1.2 納入及排除標準：采用Cochrane 系統評價方法：①資料類型：原始文獻未設對照組或以自身為對照者排除，治療組為如意珍寶丸聯合用藥的排除，若為隨機對照試驗(RCT)且療效確切則閱讀全文，并將符合納入標準的文獻進行分類評價；②研究人群：根據國際疼痛研究會(IASP，1994)定義，周圍或中樞神經系統原發性或繼發性損害或功能障礙引起的疼痛。神經疼痛系外傷、缺血、壓迫、感染、炎癥、代謝等因素損傷外周神經所致，如幻肢痛，帶狀皰疹后神經痛，多發性神經炎，糖尿病性周圍神經痛等，不考慮患者年齡、病種、病程及分級；③干預措施：治療組以如意珍寶丸療法，對照組則為單純西醫治療或中藥治療；④排除綜述、重復報道、藥物分析研究、病例報道、動物試驗、細胞實驗、聯合用藥以及無法獲得數據的文獻。

1.3 結局指標:主要指標為實驗結束時臨床癥狀總有效率，即臨床療效，因目前對臨床癥狀和體征尚無統一的療效評價標準，故按照各臨床實驗中作者采用的評價標準來評價療效。總有效率=總有效例數/總例數×100%。

1.4 文獻篩選及數據提取:由2位研究者獨立進行文獻檢索，然后閱讀文題、摘要進行初篩，再閱讀全文進行復篩，篩選結果不一致處進行討論解決，若不能解決，由第 3 位研究者協調解決。由 2 位研究者分別進行數據提取，提取的內容：①納入研究的基本情況，包括文題、第一作者、發表年份；②干預措施，包括治療時間、對照藥物等；③結局指標，包括陽性病例數、總例數和療效標準。提取后由2位研究者對所提取的內容進行逐一核對，如遇分歧通過重查文獻討論解決或由第 3 位研究者協商解決。

1.5 評價方法:文獻的質量評價由2位研究者按照JadadScale評分獨立進行，其內容包括隨機序列產生、分配隱藏、盲法、不完整結果數據、選擇性報告研究結果和其他偏倚來源。評價后進行核對，如遇不一致，通過討論解決或由第 3位研究者進行協調解決，5分為高質量研究，3～4為較高質量研究，1～2分為低質量研究。

1.6 統計學方法:采用 Cochrane 協作網提供的 RevMan5.3軟件進行數據處理，對于二分類結果變量采用相對危險度(relative risk,RR)及95%CI；連續性變量應用相同標準計算的結局變量采用均差(mean difference,MD)和均差標準誤(standard error of mean difference，SEMD)對結局變量進行比較，對連續性變量應用不同標準進行計算的結局變量采用標準均差(standard mean difference,SMD)進行比較，兩者均用95%CI表示。統計學異質性檢驗采用卡方檢驗，若同質性好(P>0.1，I2<50%)，則選用固定效應模型；若有異質性(P<0.1，I2>50%)，則首先分析異質性來源，考慮異質性來源于某個研究時，則剔除單個研究行敏感性分析，或采用隨機效應模型或亞組分析來處理異質性。若異質性過大，且找不出的異質性原因，則放棄 Meta 分析，僅進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻選擇:本次研究的文獻檢索和檢索結果共檢出相關文獻80篇，通過相關引文信息來篩選，最后排除明顯不合格文獻59篇，因設計方案采用非隨機對照試驗等原因，篩除不合格的文獻13篇，選取8項試驗納入本項研究，見下圖1、表 1。

表1 納入文獻基本信息

作者及論文題目發表年份實驗有效例數總數對照有效例數總數質量評估Jadad評分測量指標趙彥.藏藥如意珍寶丸治療帶狀皰疹后遺神經痛43例觀察[2]201641433140RCT,盲法2分,臨床療效蔡衛東.如意珍寶丸治療痛風性關節炎療效分析[3]201590908690隨機數字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療急性痛風性關節炎療效觀察[4]2013951003650隨機數字表法RCT2分,臨床療效宋恩峰.如意珍寶丸治療運動系統慢性疾病療效觀察[5]20129110071100隨機數字表法RCT2分,臨床療效王善濤.如意珍寶丸治療骨關節炎80例臨床觀察[6]201032402240RCT法1分,臨床療效魯緣青.如意珍寶丸治療類風濕性關節炎70例臨床觀察[7]201062704160RCT法1分,臨床療效王海濱.如意珍寶丸治療風濕性關節痛300例臨床觀察[8]200928430079100RCT法1分,臨床療效蔡卓.藏藥如意珍寶丸治療三叉神經痛56例[9]200152562448RCT法1分,臨床療效

2.2 納入研究:各研究所納入的人員數量從80例到400例，大多數小于200例，共納入1327例。各研究的干預組和對照組之間的基線有良好的相似性。所有納入的8個研究均為單中心研究且均平行設計并設立了對照組。各研究的試驗期從1周到4個月不等，所有研究均在國內進行。

2.3 臨床療效Meta 分析結果：由于各研究相似性較好，故采用了 Meta 分析，見圖 2。由于納入的8個研究存在同質性(chi2=4.76,P=0.69),故使用固定效應模型，Z=8.98(P<0.00001)，OR值=5.07，95%CI為(3.56,7.23)。結果表示如意珍寶丸與對照藥物相比在臨床改善上存在顯著性差異，如意珍寶丸可能比對照藥物治療神經性疼痛效果更好。

2.4 發表偏倚分析：漏斗圖顯示為左右不對稱，提示可能存在發表性偏倚，主要指標臨床療效的漏斗圖如下，見圖3

3 討論

藏藥如意珍寶丸，是藏醫藥名貴珍寶代表藥物之一，然而目前對如意珍寶丸的各項研究很少，不管是如意珍寶丸的藥理藥效研究還是臨床療效研究仍然缺乏可信的基礎資料和 大量說服力強的臨床資料。本系統評價通過嚴格篩選，納入8個試驗研究，共有1327人，所納入研究為不同原因所導致的神經病理學疼痛，各研究都對干預前年齡、性別、病情等因素，進行了基線一致性分析，使如意珍寶丸與對照組之間具有較高的可比性。但由于分配隱藏和盲法很難實施，使得總體研究質量偏低。本次Meta分析的結果提示，在臨床療效上如意珍寶丸較對照藥物有顯著性差異，說明如意珍寶丸在改善神經性疼痛的臨床癥狀方面可能存在一定的優勢，但由于以下幾方面的原因尚不能完全下定論：①雖然本系統評價同質性好，但仍然存在一定的的異質性，可能是治療過程中所受到各種干擾因素影響，并且造成神經性疼痛的病因各不相同，還有可能是統計方法學上的問題，大多數實驗未能做到盲法和隱藏等。②倒漏斗圖不對稱，主要的解釋是陰性結果的試驗可能未能發表。試驗的樣本偏小與試驗對照藥物的多樣性，可能與倒漏斗圖形不對稱有很大關系。

本系統評價的局限性：①由于藏藥的特殊性，所納入的研究全是中文文獻，缺乏英語和其他語種的研究，并且缺少政府報告、專題報道和其他非傳統文獻來源的證據；②高質量的病例偏少；③臨床療效的評定沒有客觀統一的標準；④倒漏斗圖不對稱。因此，今后的研究有必要增加納入研究的數量，嚴格隨機分組并進行隨機方案的隱藏，盡可能采用盲法以獲得強度更高的證據來增強說服力。就本文 Meta 分析結果來說如意珍寶丸治療神經性疼痛有一定的療效，具有臨床的指導意義。因此，如意珍寶丸治療 神經性疼痛的臨床療效需要更多高質量的大樣本、多中心的隨機雙盲對照試驗加以證實，為如意珍寶丸的臨床應用做出質量更高的論證。

[1]沈永鋒,俞文華,杜權,等.神經性疼痛的診斷和評估[J].中國現代醫生,2016,54(18):164-168.

[2]趙彥.藏藥如意珍寶丸治療帶狀皰疹后遺神經痛43例觀察[J].中國民族醫藥雜志,2016,2(2):5-6.

[3]蔡衛東.如意珍寶丸治療痛風性關節炎療效分析[J].現代醫院,2015,15(1):56-59.

[4]宋恩峰,梅莎莎.如意珍寶丸治療急性痛風性關節炎療效觀察[J].現代中西醫結合雜志,2013,22(1):41-42.

[5]宋恩峰,梅莎莎.如意珍寶丸治療運動系統慢性疾病療效觀察[J].陜西中醫,2012,33(8):1024-1025.

[6]王善濤,李丹智,王修麗.如意珍寶丸治療骨關節炎80例臨床觀察[J].中醫中藥,2013,7(24):82-83.

[7]魯緣青,張義智.如意珍寶丸治療類風濕性關節炎70例臨床觀察[J].中醫中藥,2010,17(18):88-89.

[8]王海濱,赫淑倩,胡清文.如意珍寶丸治療風濕性關節痛300例臨床觀察[J].中醫中藥,2009,16(19):70-71.

[9]蔡卓.藏藥如意珍寶丸治療三叉神經痛56例[J].中國民族醫藥雜志,2001,7(1):32.