“神藥”格列衛 歷經數十年的理性勝利

葉盛

從格列衛的誕生歷程可見，新藥研發殊為不易。在抗癌創新療法層出不窮的當下，我們不應忘記，正是這些鉆研基礎科學的生物學家，以及推動新藥問世的研發人員數十年如一日的堅守，才讓拯救生命的創新藥物成為可能。

對抗癌藥物稍有了解的人就會知道，在《我不是藥神》中，藥丸“格列寧”所“扮演”的必然是抗癌神藥——格列衛。它的歐洲商品名為Glivec，美國商品名為Gleevec，實際的藥物分子名為伊馬替尼（Imatinib）。

格列衛的確稱得上是一種“神藥”：病人對這種藥物的響應率幾乎為百分之百;長期服用不會產生耐藥性;可以治療的疾病范圍不斷擴大。更重要的是，格列衛居然把生存希望不大的癌癥變成了吃藥就能控制的慢性病。當然了，還有它“神”一樣的高昂售價。

讓血癌“慢”下來

為什么格列衛會這么神？首先，得介紹一下格列衛主要治療的這種癌癥——慢性粒細胞性白血病（簡稱CML）。所謂白血病，即是血癌。我們知道，癌細胞是積累了很多基因突變的細胞，能夠無限增殖。具體到CML上，病人血液中出現基因突變的細胞是各種粒細胞。

粒細胞是白細胞中的主力，占比最高的中性粒細胞能夠占到全部白細胞的40%到70%。中性粒細胞是我們免疫系統負責天然免疫的主力軍之一。當你的身體出現損傷時，中性粒細胞可以在一二十分鐘之內到達損傷部位，吞噬入侵的病原體等異物。

血細胞主要都是在骨髓中“生產制造”出來的。在CML病人的骨髓中，造血細胞出現了異常，不受控制地生產出了大量的粒細胞。如果事情僅僅是這樣，問題還不至于太過嚴重。但是當這種癌癥發展到急變期之后，骨髓內的粒細胞急劇增多，擠壓了正常造血細胞的生存空間。要知道，血液中的各種血細胞的壽命都是很有限的，比如紅血球的壽命就不到4個月的時間。因此，這些血細胞都需要時常補充再生。那么當CML病人的正常造血細胞減少時，身體必然就會出現各種嚴重的癥狀，包括免疫機能的喪失，最終導致病人的死亡。

CML雖然帶著一個“慢性”的名頭，但絕不是可以掉以輕心的癌癥。如果癌癥是發生在具體的組織或器官上，手術切除或是有針對性的放化療通常就能解決問題。但CML卻是發生在骨髓中以及血液中，根本無法用上述方式治療。

在本文的主角“神藥”格列衛現世之前，CML唯一有效的治療方法是風險較高的骨髓移植。格列衛出現之后，有不同的研究機構對服用格列衛的CML病人進行了多年追蹤調查，結果只能用“神奇”來形容。

費城染色體

為什么格列衛會有如此強大的藥效呢？這就得從CML根源上的致病原因說起。

1950年代末期，位于美國費城的賓夕法尼亞大學醫學院的病理學家彼得·諾維爾（Peter Nowell）在研究白血病病人的白細胞時意外發現，細胞核中的染色體形態出現了異常。雖然我們總說性染色體分為X形和Y形，但其實我們另外那22對染色體全都長得像是字母X一樣，只不過X的兩畫之間打開的角度并不大，更像一個沒寫好的H。而彼得卻發現，有些病人白細胞中的染色體打開了一個大大的角度。

為了弄清楚這是怎么回事，彼得找到了同在費城的福克斯·蔡斯癌癥中心的一位研究染色體的博士生幫忙。后者進行了大量的觀察和研究之后得出結論，這些白血病人的白細胞中出現異常的染色體是第22號染色體，不但X形分開的角度變得異常大，而且染色體本身還變短了。于是，這種異常染色體就用兩位發現者所在的城市進行了命名，稱為費城染色體。

由于費城染色體的發現，白血病成為了人類歷史上第一種找到了遺傳異常證據的癌癥。但是，費城染色體的成因此時仍然未知。又經過了不同實驗室幾十年的研究，科學家們才對此有了較為深入的認識。實際上，第22號染色體不是唯一出現異常的染色體，還有一個第9號染色體也發生了異常，只不過是異常是變長了。原來，第9號染色體長臂上的一部分，與第22號染色體長臂上的一部分進行了交換。結果才導致前者變長，后者變短。

糟糕的是，兩條染色體上發生交換的斷點部位恰巧都在某個基因的內部，在第22號染色體上是BCR基因，而在第9號染色體上是ABL1基因。于是，交換之后，在嵌合的第22號染色體上出現了一個融合基因，也就是由兩個基因連在一起形成的基因，其中保留了BCR和ABL1的大部分，因此稱為BCR-Abl基因。

而基因都是用來編碼蛋白質的，這個BCR-Abl基因就會生產出來一種不存在于正常人細胞中的嵌合蛋白，稱為BCR-Abl。由于第9號與第22號染色體發生易位的具體位置并不是固定的，所以不同白血病人白細胞中所帶有的BCR-Abl蛋白也不相同。其中分子量為210 kDa（千道爾頓）的那種BCR-Abl蛋白就是引發90%的CML的罪魁禍首。

分子開關

為什么一個BCR-Abl嵌合蛋白就能興風作浪呢？因為這個嵌合蛋白恰巧是一個開關，一個控制著細胞分裂增殖的開關。

完整的Abl蛋白是一種酪氨酸激酶。所謂激酶，是一種能夠在底物蛋白上添加一個磷酸基團的酶，這種過程被稱為磷酸化。磷酸基團是個很妙的家伙，它有著強烈的負電性，能夠吸引一切帶正電的東西。這就好比在你的腳上本來有個磁正極，現在讓你用手抓住一塊強力磁鐵的磁負極，你的手肯定就會一下子被拽到腳邊上去了。蛋白質發生磷酸化之后，往往也會發生帶正電的部位與磷酸集團相互吸引的情況，于是就會發生顯著的形狀變化，進而影響到蛋白質的功能。

實際上，在我們的細胞里有很多由激酶組成的鏈路。激酶甲發生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶乙了。激酶乙發生磷酸化之后被激活，就有能力去磷酸化激酶丙了。如此輾轉，細胞里的信號就能被一直傳遞下去了。這樣的信號通路有一個很形象的名字，稱為激酶瀑布（kinasecascade），或者也可以較為無趣地譯為激酶級聯反應。

當然，也有些激酶不是通過其他激酶來激活的，比如Abl就是這樣一個激酶。它的頭部有一個形如蓋子的區域，結合在自己的酶活中心上面，使得整體處于一種失活狀態。Abl需要細胞中的其他蛋白質來打開自己的蓋子，才能被激活。這是細胞“開關”Abl活性的調控方式。

然而CML病人細胞內出現了BCR-Abl這種異常的融合蛋白。它的基因融合時，Abl靠后，恰好把具有抑制功能的頭部蓋子對應的半個基因丟在了第9號染色體上，反而替換上了第22號染色體上無用的半個BCR基因。于是，BCR-Abl中的Abl成為了一種永遠處于開啟狀態的激酶。相應地，帶有BCR-Abl的細胞也就處于一種異常的不停分裂增殖的狀態，成為了癌細胞。

格列衛的誕生

搞清楚了CML的致病原因，主角格列衛終于快要登場了。

在上個世紀后半葉，癌癥幾乎就等于是不治之癥。有一小部分幸運的病人可以通過手術和放化療得到基本治愈，但大部分癌癥患者就沒這么幸運了。對于后者，醫生所能做的無非兩點：一是為病人減輕痛苦，二是有限地延長病人的生命。不過，當時有一些醫生已經不再滿足于此了。隨著生物學對于細胞的認識逐漸微觀到了基因和蛋白質的層次，科學家們已經知道了一部分癌癥的確切起因，比如CML，因而可以去尋找更有針對性的治療方法了，而不再是用普通的化學藥物去無差別地殺傷所有細胞。

具有醫學和生物學雙學位的Brian Druker教授就是這樣一位癌癥研究者。1988年的時候，他剛剛來到俄勒岡健康與科學大學建立自己的實驗室，一位瑞士制藥公司Ciba-Geigy的科學家Nicholas Lydon博士找到了他，希望與他合作開發一種有針對性的抗癌化學藥物。于是Druker告訴Lydon，最佳的選擇就是針對CML這種癌癥進行研究，因為它的分子機制在當時已經基本搞清楚了。更重要的是，導致這種癌癥的BCR-Abl蛋白是基因異常融合的結果，所以不會出現在正常細胞中。這樣一來，針對BCR-Abl開發的藥物就不會對正常細胞起作用。

就這樣，Druker和Lydon展開了以CML病人細胞中的BCR-Abl蛋白為靶標的合作。很快，Lydon搞到了一個以炎癥為治療目標而構建的小分子庫。他們用這個庫中的小分子一一進行測試篩選，最終找到了一個編號為STI571的化合物，能夠有效殺滅CML病人異常的粒細胞。

此時找到的化合物還不等于藥物，而是通常被稱為先導化合物。因為這個化合物雖然對目標細胞有殺滅作用，但是難免在進入人體之后發生各種各樣的情況。STI571很幸運，經過簡單改造之后就進入了動物試驗階段。

在當時的1990年代，人們對于癌癥藥物的研究是比較絕望的。很多藥物在動物試驗時的效果都很好，能夠有效治愈動物身上的癌癥，但是對人類癌癥卻完全無效。

格列衛的情況卻恰恰相反。它在很多種類的動物身上都表現出了一些不良的副作用，特別是對于狗來說，嚴重的肝臟反應幾乎殺死了參與試驗的狗。眼看這個項目就要胎死腹中的時候，在猴子身上的試驗卻取得了成功，才得以讓格列衛的故事延續。

然而，就在格列衛即將進入人體臨床試驗之際，Lydon所在的公司發生了巨大的變動。Lydon也在這場動蕩中離開了公司，而合并后的新公司似乎對這個還沒有上臨床的項目不太感興趣。

好在，Druker是一個非常有毅力的人，鍥而不舍地說服了諾華的CEO，得以讓格列衛進入臨床階段。Druker也的確得到了幸運女神的垂青，他們的藥物在一期臨床試驗中表現出了極好的藥效，所有參與試驗的CML病人對于格列衛百分之百產生了響應。如此高的響應率是此前的抗癌藥物研發中未曾有過的奇景。

很快，這種尚在試驗之中的“神藥”格列衛的名聲在CML病人間流傳開來。要求加入這項臨床試驗的請求如同雪片般堆積到了諾華CEO的面前。于是格列衛的第二期、第三期臨床試驗得以順利展開。

最終，2001年5月，美國食品藥品管理局（FDA）批準格列衛作為一種治療CML的藥物上市銷售。此時距離Druker與Lydon首次會面過去了13年，距離諾華向FDA提交藥品上市申請過去了兩年半。

反響巨大

格列衛的上市銷售在社會上引發了巨大的反響。就在它獲批的同一月，便登上了美國《時代周刊》的封面，稱其為革命性的藥物，并被喻為抗癌戰爭中的新武器。

要知道，格列衛所專門治療的CML并不是一種高發性的癌癥。根據非官方機構2014年的統計，在我國大陸地區，CML的發病率在成年人中不及十萬分之一。西方國家的發病率略高一些，但也不超過十萬分之二。即便格列衛幾乎把這種癌癥的死亡率降到了零，但也遠遠談不上攻克癌癥。那么為什么人們會對它如此重視呢？

首先，作為一種主要治療CML的抗癌藥物，格列衛實在不負“神藥”之名。前文已經說過，格列衛能夠使CML病人的5年生存率從30%左右，提高到接近正常人群水平的90%，把癌癥變成慢性病。另外，格列衛不像其他化療藥物那樣會產生耐藥性。也就是說，癌細胞無論如何突變，也無法躲避格列衛的殺傷作用。再有就是，CML病人對格列衛的響應率很高，接近百分之百。要知道，相當多的抗癌藥物只能對相應癌癥病人中的一部分有效，對同樣患此病的其他病人則完全沒有效果。更為神奇的是，這種靶向BCR-Abl的藥物也顯現出了“脫靶”的情況，對除CML之外的多種癌癥都表現出了良好的療效。目前，格列衛已經被FDA批準用于10種不同癌癥的治療。甚至還有研究者報道，格列衛對于糖尿病也會產生一定的療效。

其次，從生命科學研究的角度來講，格列衛是人類歷史上第一種理性設計的藥物。在格列衛之前，藥物研發套用一句咱們的俗話就是“打哪兒指哪兒”。而格列衛則不同，堪稱“指哪兒打哪兒”的典范。它的研發從一開始就指向了CML，并且從疾病的基因變異到突變蛋白質再到抑制小分子，一步一步都有理性的依據，因此稱為理性設計的藥物。

實際上，今天的藥物研發甚至可以做得更好。就在格列衛上市銷售之后的第二年，才由研究蛋白質三維空間結構的結構生物學家報道了格列衛與它所抑制的BCR-Abl蛋白緊密結合在一起的復合物結構，切切實實“看”到了格列衛上的每個原子是如何與BCR-Abl結合的，是如何發揮功能的。至此，格列衛的科學故事才算是徹底完整了。

然而，如果我們把思路倒過來：要是我們能夠先得到BCR-Abl的結構，是否可以根據它的活性中心的形狀和帶電情況來設計一種藥物小分子，填進去，堵死它，來抑制它的功能呢？如果能做到的話，就把格列衛研發過程中最后一個“瞎貓碰死耗子”的環節——也就是對小分子庫的篩選——也變成“理性設計”了。這種方法就叫作“基于結構的藥物設計與改造”。

新世紀以來，的確有很多研究機構和藥物公司都在用這條思路來設計研發藥物分子。只可惜，成功的案例鳳毛麟角。應該說，人類對于微觀世界里蛋白質分子與其他小分子相結合時所發生的事情，仍舊了解得十分有限，這就給相應的藥物設計帶來了很大的阻礙。但是毫無疑問，基于結構的藥物設計是未來藥物研發的一個重要方向。

貴從何來？

格列衛誕生之初就身價不菲，在美國正常用藥一年的費用是3萬美元。然而到了2012年，正常用藥一年的費用就已經達到了9.2萬美元，給諾華公司帶來了高達47億美元的收入。2013年，100多位癌癥研究專家在著名學術期刊《血液》上發表了一封聯名信，指責包括格列衛在內的新型抗癌藥物價格畸高，到了病人負擔不起的程度，已經可以說是“不人道”的行為。

然而，學者們的呼吁顯然不會被諾華公司聽進去。據《華盛頓郵報》于2016年報道，當時格列衛一年用藥量的批發價已經達到了12萬美元，大概相當于80萬元人民幣。

為什么像格列衛這樣的藥物會如此昂貴？

首先，生產成本肯定不是問題。我們的鄰國印度就生產了大量的格列衛仿制藥，價格僅是正品藥物的5%到10%左右。從印度購買仿制格列衛，一個月的用藥僅需一兩千元人民幣，與正品藥的價格有著天壤之別。

那么，研發成本是不是藥價高企的原因呢？是，也不是。以格列衛為例，13年的研發工作消耗了巨大的投入，達到數十億美元之巨。然而，Druker等專家在2013年的公開信中指出，按2001年上市時候的價格，諾華只需2年便可收回對于格列衛的研發所投入的成本。

但是，藥物公司的賬卻不是這么算的。在格列衛的研發故事中我們可以看到，藥物的研發有很多階段，而每一個階段都有很大的淘汰比例，也就是說，很多藥物的研發都走不到上市盈利這一步。由于各個藥物公司的研發計劃都是保密的，很難對于失敗的研發項目及其所消耗的成本進行準確統計。但總體來講，每100個藥物研發項目中，大概成功的只能有一個，甚至一個都沒有。

我們不妨粗略地做個計算，假設每個項目平均花掉了藥物公司一億美元的研發費用，那么100個項目就用掉了100億美元。可是，其中失敗的那99個都不會產生任何利潤，只能由成功的那一個來分攤這些成本。換句話說，成功的這一個項目或許直接研發成本是5億美元，甚至10億美元，但它必須承擔100億美元的成本才能讓藥物公司整體盈利。

這樣的成本分攤沒有具體的公式可尋，看起來似乎也不合理。但是對于現代國際藥企來說，股東的壓力是不得不面對的。一旦藥企虧損，甚至只是盈利未達預期，股價就會應聲下跌，公司就不得不做出調整。

實際上，現代藥物研發的平均成本已經高到了國際大型制藥公司也難以承受的程度。前些年，國際藥企瞄準中國的“廉價科技勞動力”，在中國建立了眾多研發機構。如今，國際第一大疫苗公司葛蘭素史克受業績低迷的影響，剛剛關閉了其在上海張江的中國研發中心;國際第一大胰島素藥物公司諾和諾德同樣因為年度增長未達預期，被丹麥媒體曝出即將全球大裁員的消息，其在中國等國家的海外研發中心也是首當其沖。

與這些藥企的疲軟表現相反，生產格列衛的諾華公司近年來的發展勢頭則十分強勁，不僅新藥連連，而且還成為FDA批準的第一家可以提供CAR-T療法的醫藥公司。CAR-T療法如今的地位，儼然就是當年的格列衛，只不過比格列衛更耀眼，前景更廣闊。簡單來說，CAR-T療法就是通過基因工程來改造病人自己的白細胞，讓它們能夠識別并攻擊病人自己的癌細胞。這種方法被認為有希望成為人類最終攻克癌癥的終極療法，因此其研發的競爭非常激烈，面臨的技術問題也非常多。諾華能夠成為最終的勝出者，無疑與其強大的資金支持有關，而這強大的資金支持中，格列衛的銷售收入無疑是一個重要組成部分。或許可以說，格列衛的高售價在一定程度上有助于促成CAR-T的盡早投入市場。