新生兒缺氧缺血性腦病血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化與病情的關系

黃玉維，馮金明，韋清華

(廣西醫科大學第三附屬醫院，南寧530000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)能夠導致新生兒腦癱，增加遠期智力發育遲緩的風險。流行病學研究提示，HIE發病率可達252～737/10萬[1]，特別是有妊娠中晚期并發癥的人群，其發生率更高、臨床預后更差[2]。不同的因素或病理生理相關因子的改變，能夠增加氧化應激損傷，加劇炎癥反應，促進腦組織神經細胞損傷。8-羥基脫氧鳥苷(8-OHDG)能夠促進神經細胞DNA損傷，增加堿基斷裂的風險[3]；神經元特異性烯醇化酶(NSE)能夠誘導氧化應激的發生，促進氧化自由基對于神經細胞膜完整性的破壞[4]；可溶性細胞間黏附分子1(sICAM-1)、腎上腺髓質素(ADM)能夠誘導體內的趨化因子或者炎癥因子的激活，增加神經細胞的凋亡[5]。2016年1月～2017年8月，我們檢測了HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化，分析其與HIE病情的關系。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 納入標準：①HIE患兒符合中華醫學會制定的診斷標準；②HIE患兒病情分級根據MRI檢查結果及臨床表現，依據2005年全國第四屆新生兒學術會議修訂的診斷及臨床分度標準；③均為足月新生兒；④健康新生兒無窒息、感染、出血及神經系統疾病；⑤患兒家屬知情同意。排除標準：①惡性腫瘤；②肝腎功能疾病；③先天性或遺傳性疾病；④伴有其他影響本研究結果的疾病。選取廣西醫科大學第三附屬醫院同期收集的 HIE患兒(HIE組)及健康新生兒(對照組)各85例。HIE組男48例、女37例，胎齡(38.6±1.0)周，體質量(3 360.8±188.5)g，母體年齡(29.0±3.9)歲，分娩方式剖宮產30例、順產55例，HIE病情輕度30例、中度36例、重度19例。對照組男44例、女41例，胎齡(38.5±0.8周)，體質量(3 339.5±190.4)g，母體年齡(28.8±3.5)歲，分娩方式剖宮產28例、順產57例。本研究經醫院醫學倫理委員會批準，兩組新生兒的胎齡、性別、體質量、母體年齡、分娩方式具有可比性。

1.2 治療方法 患兒均采用吸氧、改善微循環及神經營養類藥物治療，單唾液酸四己糖神經節苷脂鈉注射液20 mg，加入生理鹽水500 mL中靜脈滴注，1次/d，連續治療1周。

1.3 血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM檢測方法 采集對照組及HIE患兒治療前、治療7 d外周靜脈血，檢測血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM。采用化學發光法檢測8-OHDG、NSE，儀器為MAGLUMI化學發光免疫分析儀及其配套試劑；采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附法檢測sICAM-1、ADM，儀器為美國Bio-Bad全自動酶標儀；試劑盒購自南京建成生物工程研究所，嚴格按照試劑盒說明書操作。

2 結果

2.1 兩組血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表1。

表1 兩組血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

2.2 不同病情HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表2。

表2 不同病情HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

2.3 治療前后HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較 見表3。

表3 治療前后HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平比較

3 討論

臨床上，妊娠中晚期母體有合并癥或產程中發生急慢性缺氧，均能增加胎兒腦組織的損傷，導致神經細胞數量或間質細胞功能的改變，促進HIE的發生和病情進展。現階段HIE的治療包括神經營養類藥物、高壓氧治療等，雖然能夠抑制腦組織損傷的病情進展，但對于遠期的智力改善程度并不明顯，臨床總體的病情緩解率仍然較低[6,7]，且缺乏對于HIE病情評估的可靠指標。本研究通過對HIE患兒血清中不同生物學因子的分析，能夠為HIE病情評估或治療后的隨訪提供血清學依據。

8-OHDG能夠通過對尿苷酸的修飾，影響堿基及嘌呤的結構穩定性，引起DNA雙鏈結構的斷裂，并導致細胞增殖障礙，使細胞凋亡比例增加；8-OHDG對于氧自由基或羥基自由基的激活，能夠誘導其對于神經細胞內線粒體的損傷，導致神經細胞的能量利用障礙[8]。NSE作為氧化應激性指標，其水平上升能夠導致患者體內氧化酶系統激活，增加氧化反應過度激活導致神經細胞結構的破壞[9]。sICAM-1可以誘導下游炎癥因子IL-10或者IL-8，促進腫瘤壞死因子α對于腦組織的損害，增加自身炎癥反應的擴散[10, 11]。ADM作為體內應激過程中釋放的因子，其水平上升能夠導致患者神經軸突數量減少。部分研究探討了NSE或sICAM-1在HIE患兒血清中的水平變化，認為二者血清高水平是促進HIE患兒腦癱癡呆發生的重要危險因素。但是，對于血清8-OHDG或ADM水平的分析報道不多。

本研究結果顯示，HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平均上升，高于正常新生兒，提示血清8-OHDG、NSE、sICAM-1及ADM等影響到了HIE的發生過程。從原因上分析，相關指標對于HIE患者腦組織的損傷主要與下列因素有關[12, 13]：①8-OHDG水平上升，能夠促進新生兒腦組織神經細胞DNA損傷，促進神經細胞凋亡和壞死；②NSE對于烯醇化酶的激活，能夠影響神經軸突的完整性，導致電沖動跳躍式傳遞生理過程的異常；③sICAM-1、ADM通過提高下游單核細胞或者中性粒細胞活性，增加HIE患兒大腦皮層細胞浸潤程度。陽梅等[14]研究也認為，HIE患兒血清NSE可平均上升18%以上，同時患兒腦組織損傷越嚴重，治療后遠期腦癱發生率越高，NSE上升越明顯。在病情較嚴重的患兒中，相關血清學指標呈現逐漸上升趨勢，血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平變化與HIE患兒的病情密切相關，這主要由于不同的生物學因子對于缺氧過程中神經網絡的破壞，增加了神經遞質的釋放。但部分研究者發現，NSE等指標與HIE患兒的病情并沒有線性關系。不同的研究存在不同的結論，主要與HIE患兒血清學指標檢測時間節點的不同、HIE病情差異有關。對于血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM的動態隨訪分析研究發現，治療后患兒血清中不同指標均下降，提示隨著病情的減輕，血清學指標可逐漸恢復正常，進一步提示血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM與HIE病情存在一定關系。綜上可見，HIE患兒血清8-OHDG、NSE、sICAM-1、ADM水平升高顯著，并且與患兒病情變化有關，有利于指導臨床治療。

：

[1] Dixon B, Reis C, Ho W, et al. Neuroprotective strategies after neonatal hypoxic ischemic encephalopathy[J]. Int J Mol Sci, 2015,16(12):22368-22401.

[2] Lee AC, Kozuki N, Blencowe H, et al. Intrapartum-related neonatal encephalopathy incidence and impairment at regional and global levels for 2010 with trends from 1990[J]. Pediatr Res, 2013,74(Suppl 1):50-72.

[3] 李曉梅,劉建紅,朱法榮,等.缺氧缺血性腦病新生兒血清8-羥基脫氧鳥苷水平變化及其臨床意義[J].山東醫藥,2016,56(36):54-56.

[4] 馮冉冉.單唾液酸四己糖神經節苷脂與缺血缺氧性腦病新生兒血清中腦源性神經營養因子和神經元特異烯醇化酶的關系[J].中國婦幼保健,2017,32(17):4184-4186.

[5] 黃群,譚丹鳳,馬敏,等.缺氧缺血性腦病新生兒血漿高遷移率族蛋白1和細胞間黏附分子-1表達水平及其與新生兒神經行為評分的相關性[J].中國神經免疫學和神經病學雜志,2014,21(5):368-371.

[6] Pappas A, Shankaran S, Mcdonald SA, et al. Cognitive outcomes after neonatal encephalopathy[J]. Pediatrics, 2015,135(3):624-634.

[7] Yin X, Wei W, Han T, et al. Value of amplitude-integrated electroencephalograph in early diagnosis and prognosis prediction of neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy[J]. Int J Clin Exp Med, 2014,7(4):1099-1101.

[8] 徐文慧,劉娜娜,柳濤.新生兒缺氧缺血性腦病的機制研究和治療新進展[J].南昌大學學報(醫學版),2015,55(4):81-85.

[9] 王石,李智超.血清S100B蛋白和神經元特異性烯醇化酶在缺氧缺血性腦病診斷與預后判斷中的價值[J].中國兒童保健雜志,2015,23(1):90-92.

[10] 田發書.新生兒缺氧缺血性腦病血清sICAM-1和IL-6水平探討[J].中國實用神經疾病雜志,2014,17(15):75-76.

[11] 易波，劉康玲，沈紅.缺氧缺血性腦病患兒血清sICAM-1和NSE水平變化及意義[J].山東醫藥,2014,54(47):54-55.

[12] 張杜燕，張冰,馬麗潔.神經元特異性烯醇化酶的濃度變化對新生兒缺氧缺血性腦病的診斷價值研究[J].中國當代醫藥,2016,23(1):134-136.

[13] 趙明,惠玉芬,李芳琴,等.神經元特異性烯醇化酶檢測在新生兒缺氧缺血性腦病中的應用價值[J].延安大學學報(醫學科學版),2017,15(1):17-19.

[14] 陽梅,萬光平,劉芳,等.缺氧缺血性腦病新生兒血清神經元特異性烯醇化酶濃度動態變化的意義[J].中國當代醫藥,2014,21(16):65-67.