血尿酸水平與初診2型糖尿病患者游離脂肪酸及糖基化終末產(chǎn)物的相關(guān)性分析

劉 冰，洪 旭

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院 內(nèi)分泌科，北京100050)

近年來的研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸水平升高不僅是痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎的危險(xiǎn)因素，還與心血管疾病、糖尿病(diabetes mellitus，DM)、高血壓、肥胖癥、高脂血癥、慢性腎臟病等疾病息息相關(guān)。Kodama 等對845 例糖尿病患者進(jìn)行的長達(dá)10 年的隊(duì)列研究的結(jié)論認(rèn)為:血尿酸水平升高增加糖尿病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn),并且這種風(fēng)險(xiǎn)是獨(dú)立于其他已知糖尿病的危險(xiǎn)因素[1]。糖尿病常合并多種代謝紊亂，對血尿酸也有重要影響。流行病學(xué)調(diào)查顯示：2型糖尿病(diabetes mellitus type 2，T2DM)合并高尿酸血癥(hyperuricemia，HUA)的患病率達(dá)到25%-30%[2]。HUA會增加糖尿病患者心血管、腎臟等并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，包括：糖尿病腎病、糖尿病視網(wǎng)膜病變、大血管病變、高血壓以及其他代謝異常的風(fēng)險(xiǎn)[3]。游離脂肪酸(free fatty acid，F(xiàn)FA)升高是心血管疾病的危險(xiǎn)因素，也與代謝綜合征、動脈粥樣硬化、高血壓病、慢性炎癥、胰島素抵抗相關(guān)。糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products，AGE)則與糖尿病腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變等糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。因此我們對北京地區(qū)的初診斷T2DM患者進(jìn)行調(diào)查研究，了解該人群中血尿酸水平與代謝指標(biāo)、胰島素抵抗及FFA及AGE之間的關(guān)系，探討T2DM患者發(fā)生大血管及微血管并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，提出可能的預(yù)防措施。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017 年3 月-2017 年6 月及2017 年10月-2017 年12 月我院內(nèi)分泌科60 歲以下住院T2DM患者110例，男 52例，女58例，平均年齡(51.04±7.86)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡40-60歲，均符合1999 年世界衛(wèi)生組織糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)糖耐量試驗(yàn)(oral glucose tolerance test，OGTT)確診為T2DM患者(空腹血糖>7.0 mmol/L和或餐后2小時(shí)血糖>11.1 mmol/L)；②排除肝腎功能不全者；③無吸煙史；④排除1型糖尿病。⑤無痛風(fēng)及服用降尿酸藥物病史。選擇同期本院體檢中心健康60例體檢者作為對照組，其中男27例，女33例，平均年齡(51.22 ±6.99)歲，未服用降尿酸藥物。

1.2 方法

采集病史，調(diào)查飲食習(xí)慣及生活方式，測量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)(Body Mass Index，BMI)=體重(kg)/身高2(m2)。抽取受檢者空腹靜脈血，行口服葡萄糖耐量試驗(yàn)和胰島素釋放試驗(yàn)，檢測空腹血糖(fasting blood glucose，F(xiàn)BG)和胰島素、餐后2小時(shí)血糖和胰島素、血尿酸(urine acid，UA)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、甘油三脂(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol LDL-C)肌酐(creatinine，Cr)、等指標(biāo)，計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment-insulin resistance index， HOMA-IR)。用Bio-Rad糖化血紅蛋白檢測儀(高效液相色譜法)檢測糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c，HbA1C)。用酶聯(lián)免疫吸附(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)法測定FFA和AGE。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 病例組與正常對照組各臨床資料和生化指標(biāo)的比較(表1)

兩組年齡、性別、BMI、TC、HDL-C無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，病例組的UA、LDL-C、TG、HbA1C均高于對照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05或P<0.01)。病例組UA平均水平為316.78±83.38 μmol/L，高于對照組(286.57±68.32 μmol/L)，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表1說明初診T2DM患者的UA水平高于正常人。進(jìn)一步按性別將病例組分為男性組及女性組，男性組UA平均水平為339.96± 76.28 μmol/L，高于女性組(297.15±83.96 μmol/L)，兩組有顯著性差異(P<0.01)(表2)。

2.2 血清尿酸濃度與其他因子的相關(guān)性分析(表3)

血UA濃度與BMI、TG、HOMR-IR、尿微量白蛋白(MA)、FFA和AGE呈正相關(guān)(P<0.05或P<0.01)，與HbA1c及HDL-C、LDL-C無明顯相關(guān)性(P>0.05)。說明尿酸是胰島素抵抗的危險(xiǎn)因素，同時(shí)血UA濃度與MA及AGE密切相關(guān)，提示UA可能是T2DM血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

表1 病例組與對照組各臨床資料和生化指標(biāo)的比較

表2 男性組與女性組血尿酸水平和生化指標(biāo)的比較

2.3 血尿酸濃度與各相關(guān)因素的回歸分析

以表3中的相關(guān)因素為自變量，以尿酸為因變量，進(jìn)行多元逐步線性回歸分析，結(jié)果顯示FFA(t=6.05，P<0.01)和TG(t=2.526，P=0.013)是尿酸的獨(dú)立影響因素。

表3 血尿酸濃度與代謝及炎癥因子的相關(guān)性分析

3 討論

HUA是代謝綜合征的組成部分，血尿酸與糖代謝的關(guān)系密切,尤其是與T2DM。然而對于尿酸與糖尿病伴發(fā)的生理機(jī)制目前尚不清楚。通常認(rèn)為血尿酸水平升高與胰島素敏感性降低及胰島素抵抗的發(fā)生密切相關(guān)。本項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，初診T2DM患者的血尿酸水平高于正常人，血尿酸水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，提示在T2DM早期尿酸可能參與了胰島素抵抗的發(fā)生。美國的社區(qū)動脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素研究發(fā)現(xiàn)，基線血清尿酸水平對胰島素抵抗的發(fā)生有預(yù)測作用[4]。一項(xiàng)納入46561成人的研究報(bào)道，尿酸是代謝綜合征、糖尿病和高血壓的獨(dú)立預(yù)測因子[5]。國內(nèi)的朱榕峰等報(bào)道，男性初發(fā)T2DM患者尿酸與C 肽密切相關(guān)，HUA是C 肽的獨(dú)立影響因素，間接提示了HUA參與了胰島素抵抗的發(fā)生[6]。有研究顯示，T2DM患者的脂類代謝紊亂導(dǎo)致血清FFA水平升高，高水平FFA導(dǎo)致的脂類毒性是T2DM的重要病因。在高水平FFA的作用下，體內(nèi)生成大量自由基，進(jìn)而啟動氧化應(yīng)激，過多的氧化應(yīng)激可損傷胰島B細(xì)胞，從而引起胰島素抵抗[7]。但目前關(guān)于血尿酸與FFA關(guān)系的研究較少。邱銘月等對山東沿海地區(qū)居民尿酸與FFA關(guān)系的研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)FA和TG是影響血尿酸的獨(dú)立因素[8]。我們的研究也證實(shí)了這一結(jié)果。關(guān)于尿酸、FFA、胰島素抵抗三者之間關(guān)系的研究報(bào)道還有待完善。大量研究發(fā)現(xiàn)高濃度的尿酸促進(jìn)氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，而高血糖與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷也密切相關(guān)，因此二者協(xié)同通過氧化應(yīng)激反應(yīng)加重內(nèi)皮細(xì)胞損傷，是增加心血管并發(fā)癥的重要原因[9,10]。蛋白質(zhì)糖基化及其終末產(chǎn)物(AGE)形成增加是糖尿病慢性并發(fā)癥導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的主要發(fā)病機(jī)制之一。美國糖尿病控制和并發(fā)癥試驗(yàn)(the Diabetes Control and Complications Trial，DCCT)和英國糖尿病前瞻性研究(the United Kingdom Prospective Diabetes Study，UKPDS)已證明，皮膚中AGE濃度的異常升高是提示糖尿病和未來可能發(fā)生并發(fā)癥的生物標(biāo)志。我們的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸與AGE存在密切的相關(guān)性，提示尿酸可能通過AGE途徑損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展，但這需要進(jìn)一步基礎(chǔ)研究證實(shí)其具體的作用通路。

總之，我們的研究顯示出尿酸與FFA及AGE之間存在密切關(guān)系，F(xiàn)FA 升高可能是發(fā)生高尿酸血癥的獨(dú)立影響因素，而AGE則可能是尿酸參與糖尿病微血管及大血管并發(fā)癥的機(jī)制之一。但本研究為橫斷面研究，有待于進(jìn)一步的大樣本前瞻性研究確定FFA、AGE 與血尿酸三者之間的因果關(guān)系。

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