中醫(yī)藥防治心肌缺血再灌注損傷的研究進(jìn)展

黃婷　李紹旦　高路

摘 要：中醫(yī)藥是中華民族的寶貴財富，其治療理念正逐漸被世界所接受，中醫(yī)以疏通經(jīng)脈、滲灌氣血、濡養(yǎng)心神指導(dǎo)臨床，其文獻(xiàn)中無心肌缺血再灌注損傷一詞，依據(jù)其病理過程中表現(xiàn)出的癥狀，多歸屬于中醫(yī)的“胸痹”“心悸”和“真心痛”等范疇，現(xiàn)將MIRI的病理機(jī)制及中醫(yī)藥治療進(jìn)行整理，了解中醫(yī)藥對MIRI的干預(yù)治療，從而為臨床診療提供應(yīng)用價值。

關(guān)鍵詞：心肌缺血再灌注損傷；中醫(yī)藥；研究進(jìn)展；病理機(jī)制

中圖分類號：R259 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.04.011

文章編號：1006-1959（2018）04-0031-04

Abstract：Traditional Chinese medicine is a valuable asset to the Chinese nation.Its concept of treatment is gradually being accepted by the world.Traditional Chinese medicine（TCM）is designed to unblock meridians and infiltrate qi and blood.It guides the clinical practice.There is no evidence of myocardial ischemia-reperfusion injury in its literature.According to its pathological process showed symptoms，mostly attributed to traditional Chinese medicine"chest paralysis，""heart palpitations"and"true heartache"and other fields， now MIRI pathological mechanism and treatment of traditional Chinese medicine to organize and understand the traditional Chinese medicine MIRI intervention treatment，so as to provide clinical value for clinical treatment.

Key words：Myocardial ischemia-reperfusion injury；Traditional Chinese medicine；Research progress；Pathological mechanism

近年，心臟病發(fā)病率升高，其中心肌缺血再灌注損傷（MIRI）嚴(yán)重危及患者生命。心肌缺血再灌注損傷是缺血心肌治療過程中的病理反應(yīng)之一，目前西醫(yī)發(fā)病機(jī)制不明確，大部分傾向于炎癥反應(yīng)、鈣超載、氧自由基、能量代謝障礙等，心肌內(nèi)膜受損，線粒體代謝異常，內(nèi)膜斑塊形成，心室重構(gòu)，導(dǎo)致心肌缺血梗死面積增大，降低心功能，臨床多以抗炎、抗氧自由基、提高機(jī)體代謝等方面治療，療效一般，中醫(yī)藥在此領(lǐng)域進(jìn)行了大量的實驗研究，臨床療效顯著。現(xiàn)將近五年中醫(yī)藥在MIRI中的應(yīng)用進(jìn)行系統(tǒng)總結(jié)，為臨床和科研提供參考。

1 MIRI的病因病機(jī)及辨證

1.1 MIRI病因病機(jī) 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為MIRI多發(fā)生于心梗溶栓后，心肌缺血缺氧進(jìn)一步加重。中醫(yī)主要病機(jī)屬于心脈痹阻，痹通“閉”，閉阻不通之意，病機(jī)實質(zhì)為各種病因所致心脈閉阻，即“不通則痛，不榮則痛”；病機(jī)轉(zhuǎn)化可因?qū)嵵撂摚嗫梢蛱撝翆崱２∥辉谛模婕案巍⒎巍⑵ⅰ⒛I等臟。病性屬本虛標(biāo)實，虛實夾雜；本虛：氣虛、陽虛、氣陰兩虛；標(biāo)實：氣滯、血瘀、痰濁；且可相兼為病，如氣虛血瘀、痰瘀交阻等。病勢：輕重緩急、病機(jī)轉(zhuǎn)化。

1.2 MIRI中醫(yī)辨證分型 《素問·痹論》：“心痹者，脈不通，煩則心下鼓，暴上氣而喘”；《玉機(jī)微義·心痛》：“然亦有病久氣血虛損及素勞作羸弱之人患心痛者，皆虛痛也”；《類證治裁·胸痹》：“胸痹，胸中陽微不運，久則陰乘陽位，而為痹結(jié)也”；《續(xù)醫(yī)隨筆》：“氣虛不足以推血，則必有瘀”，根據(jù)文獻(xiàn)記載及心肌缺血再灌注損傷的臨床表現(xiàn)，將其分為氣血瘀阻證、氣滯心胸證、痰濁閉阻證、氣陰兩虛證。

2 MIRI中醫(yī)藥治療原則

MIRI的發(fā)病特點是發(fā)作期以標(biāo)實為主，緩解期以本虛為主；治療則先標(biāo)后本，或依據(jù)虛實標(biāo)本的主次，兼顧同治。實則瀉之，針對氣滯、血瘀、痰濁而調(diào)暢氣機(jī)、活血化瘀、豁痰泄?jié)幔搫t補之，權(quán)衡氣血陰陽之不足，糾正臟腑之偏衰，補氣溫陽、滋陰益腎，由重補益心氣。

3 單味中藥提取物的治療進(jìn)展

研究表明[1]，丹參提取物丹參酮化學(xué)結(jié)構(gòu)含有鄰醌或?qū)︴Y(jié)構(gòu)，可以有效清除氧自由基，縮小心肌梗死面積，抗心律失常；沈繼龍[2]等人研究提出丹參另一提取物多酚酸鹽，可降低血清中CK-MB、LDH與cTnI的含量，保護(hù)心肌細(xì)胞膜。在大鼠心肌缺血再灌注損傷過程中，白芍總苷干預(yù)的大鼠血清中IL-1、IL-6、TNF-α的表達(dá)水平顯著低于對照組，有效減輕心臟水腫；將白芍總苷劑量調(diào)整為240 mg/kg時，治療組大鼠心肌組織中bcl-2表達(dá)上調(diào)、Bax表達(dá)下調(diào)，有效抑制心肌細(xì)胞凋亡。吳揚等[3]進(jìn)行細(xì)胞實驗證實了藏紅花素提高超氧化物歧化酶的活性，提高心肌細(xì)胞對缺氧的耐受性；另有動物實驗發(fā)現(xiàn)[4]，藏紅花酸干預(yù)組的大鼠血清CK-MB、TNF-含量及心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)均明顯降低，有效保護(hù)受損心肌；李玲等[5]研究者用藏紅花水煎劑給大鼠灌胃，結(jié)果表明藏紅花組的大鼠VEGF的表達(dá)水平升高，促進(jìn)血管的生成，改善心肌供血。借助大鼠MIRI模型，實驗結(jié)果表明葛根素組大鼠血清中心肌酶的含量明顯低于空白組；在大鼠體外循環(huán)的模型，于再灌注時在儲血槽內(nèi)加入稀釋葛根素10ml，結(jié)果應(yīng)用葛根素的血清中SOD、MDA、GSH、GSH-Px含量明顯高于空白組，提示葛根素具有抗氧化應(yīng)激，減少細(xì)胞凋亡的作用；利用新生或成年大鼠心肌細(xì)胞證實了黃芪甲苷通過siRNA下調(diào)Beclin1的表達(dá)，降低再灌后細(xì)胞的死亡率；心肌細(xì)胞缺氧可激活自體吞噬系統(tǒng)，研究[6]證實了黃芪甲苷可恢復(fù)缺血細(xì)胞的活性。自噬過程中線粒體提供能量，在心肌細(xì)胞缺氧過程中，及時清除受損線粒體，合成旺盛的線粒體，顯得尤為重要，黃芩苷[7]預(yù)處理可以抑制線粒體損傷介導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡；研究表明黃芩總黃酮抗氧化，減輕炎癥反應(yīng)[8]；另有中藥半邊蓮提取物L(fēng)OB、馬齒莧提取物、積雪草苷、苦參素等均可縮小心梗面積，減少細(xì)胞凋亡，保護(hù)受損心肌。

4 復(fù)方中藥的治療進(jìn)展

從辨證論治的原則出發(fā)，部分學(xué)者對中藥復(fù)方進(jìn)行了實驗研究，簡要總結(jié)為益氣、溫陽、活血。

4.1益氣法 復(fù)方中藥重在益氣，兼顧滋陰、活血等，十味藥物組成的芪桂益脈靈[9]連續(xù)灌胃大鼠后，采用免疫組化法，檢測結(jié)果表明芪桂益脈靈組的大鼠心肌組織p38MAPK、P-p38MAPK的表達(dá)顯著降低，p38MAPK、P-p38MAPK增加炎癥因子釋放，加重?fù)p傷；芪參益氣滴丸[10]僅僅黃芪、丹參、降香及三七4味中藥，已有實驗證實本復(fù)方可下調(diào)腫瘤抑制基因p27蛋白的表達(dá)，進(jìn)而減少心肌細(xì)胞凋亡；有研究表明生脈注射液[11]可明顯改善MIRI模型大鼠射血分?jǐn)?shù)，抑制炎癥因子的釋放；澤瀉湯[12]的藥理學(xué)研究指出，可以降低心電圖ST段，使左心室順應(yīng)性下降。

4.2溫陽法 《金匱要略》中記載苓桂術(shù)甘湯[13]溫陽化飲，健脾利濕，使用苓桂術(shù)甘湯預(yù)灌胃7 d后借助MIRI模型家兔，檢測血清中NO、NOS含量變化以及心肌組織病理學(xué)結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)苓桂術(shù)甘湯減輕心肌纖維組織的損傷，減少中性粒細(xì)胞的粘附聚集；王清任的補陽還五湯[14]溫心陽促進(jìn)血液循環(huán)，增加冠脈血流，已有臨床和動物實驗證實本湯劑可以抗氧化應(yīng)激、清除氧自由基、降低鈣離子的濃度；參附注射液[15]的基礎(chǔ)研究表明縮小梗死心肌面積，降低心肌酶的含量；臨床治療胸痹的常用方瓜蔞薤白白酒湯[16]具有通陽散結(jié)的功效，有學(xué)者進(jìn)行藥理學(xué)檢測，證明瓜蔞薤白白酒湯具有擴(kuò)冠、抗氧化、保護(hù)血管內(nèi)皮。

4.3活血法 心主血，通暢血脈，心肌缺血中醫(yī)治療大多活血化瘀、散瘀通滯，現(xiàn)代藥理學(xué)對中醫(yī)的經(jīng)典方劑進(jìn)行了實驗研究，借助動物缺血再灌注模型，清代王清任治療 “胸中血府血瘀”之證的血府逐瘀湯證明具有清除氧自由基，抑制血小板聚集，降低血液粘稠度，改變血液流變學(xué)的功效；復(fù)方刺五加注射液[17]干預(yù)可以防止再灌注過程中心律失常的發(fā)生，并有效延遲其發(fā)生的時間；臨床丹紅注射液在基礎(chǔ)研究中，降低ICAM和IL-1β、IL- 6、TNF-α的血清含量，減少再灌注時CKMB、LDH的釋放[18]，降低室顫的發(fā)生率，降低了病死率；著名醫(yī)家吳鞠通“以食血之蟲，飛者走絡(luò)中氣血，走者走絡(luò)中血分，可謂無微不入，無堅不破。”

葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出“風(fēng)濕客于經(jīng)絡(luò)，且數(shù)十年之久，豈區(qū)區(qū)湯散可效”，“邪留經(jīng)絡(luò)，須以搜剔動藥”，“借蟲蟻搜剔以攻通邪結(jié)”，中藥復(fù)方通心絡(luò)以蟲類藥物搜剔通絡(luò)，剔除絡(luò)瘀[19]，在臨床應(yīng)用復(fù)方通心絡(luò)的106例冠心病心絞痛患者中[20]，用藥組患者的心電圖、血脂、血液流變學(xué)及臨床癥狀的改善均顯著高于對照組；通心絡(luò)膠囊在冠心病PCI術(shù)后的患者干預(yù)中，降低血清內(nèi)皮素的含量，增加NO表達(dá)水平[21]，并且基礎(chǔ)研究證實通心絡(luò)超微粉可以修護(hù)血管內(nèi)皮的損傷，縮小心肌無再流面積，抑制心肌細(xì)胞凋亡，改善微循環(huán)[22，促進(jìn)血管新生，減少間質(zhì)細(xì)胞，抑制心肌纖維化[23，24]。

5 針灸對MIRI治療進(jìn)展

針灸是一種“內(nèi)病外治”的醫(yī)術(shù)，針刺相應(yīng)的經(jīng)絡(luò)、腧穴，發(fā)揮傳導(dǎo)作用，來治療全身的疾病；以通經(jīng)脈，調(diào)氣血，使陰陽歸于相對平衡，臟腑功能趨于調(diào)和，達(dá)到防治疾病的目的。有研究者以大鼠為研究對象，證明了針灸干預(yù)改善線粒體的功能[25]，及時清理受損細(xì)胞，加強自我修復(fù)[26]；抑制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，降低心肌細(xì)胞凋亡指數(shù)[27]；采用電針干預(yù)內(nèi)關(guān)穴后，血清中NO、NOS及腺苷的含量升高[28]，縮小了心梗面積[29]，血清心肌酶的含量顯著少于空白組；抑制炎癥反應(yīng)，減輕心肌細(xì)胞凋亡、壞死[30]，有研究者采用溫針灸法針刺[31]內(nèi)關(guān)穴，減輕心肌損傷且時間依賴性，心電圖顯示改善ST段抬高的程度[32]，另一學(xué)者進(jìn)行體內(nèi)和體外實驗[33]，證實內(nèi)關(guān)穴電針和體外微電流預(yù)處理可有效保護(hù)心臟對抗心肌缺血再灌注損傷；針灸治療心疾，大多針刺內(nèi)關(guān)、合谷、背腧穴等，減少自由基的釋放[34]，在《靈樞·衛(wèi)氣》中記載“氣在胸者止之膺與背俞，氣在腹者止之背俞沖脈”，針刺MIRI模型大鼠背腧穴后其TNF-α、ICAM-1含量明顯降低[35]，減輕心肌損傷。針灸使心肌提升缺氧預(yù)適應(yīng)[36]，及時啟動內(nèi)源性自我保護(hù)機(jī)制，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。

6 前景與展望

近年，隨著藥理學(xué)研究的進(jìn)展，中醫(yī)藥廣泛應(yīng)用于心肌損傷的治療中。單味中藥提取物和復(fù)方中藥繼承傳統(tǒng)醫(yī)藥理念，不斷證實中藥的微觀藥理學(xué)作用，配合中醫(yī)針灸的治療，臨床效果突出，但目前仍存在不足之處，首先中醫(yī)研究員較少，對西醫(yī)實驗技術(shù)掌握不精細(xì)，操作誤差較大，其次中藥的提純技術(shù)不完善，一些研究尚且處于動物實驗的層面，并且中醫(yī)理論的宏觀與現(xiàn)代微觀研究理論的不切合。因此，心肌缺血的臨床治療，還需不斷完善理論與臨床緊密聯(lián)系，真正解決患者的病痛，提高生活質(zhì)量。

參考文獻(xiàn)：

[1]欒彤.丹參酮注射液對心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用及其不同中醫(yī)證型療效差異[D].南京中醫(yī)藥大學(xué)，2012.

[2]沈繼龍，朱克軍，李增男，等.丹參多酚酸鹽預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷的防護(hù)作用[J].臨床心血管病雜志，2012，28（09）：707-710.

[3]吳揚，潘瑞蓉，王玉琴.藏紅花素對大鼠缺氧心肌的保護(hù)作用及其機(jī)制研究[J].中國循環(huán)雜志，2011，26（01）：61-64.

[4]孫經(jīng)武，王艷艷，房燦.藏紅花酸預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注損傷中炎癥反應(yīng)和細(xì)胞凋亡的影響及其機(jī)制[J].中國循環(huán)雜志，2015，30（02）：172-175.

[5]李玲，王斌.藏紅花對大鼠心肌缺血再灌注后心肌組織中缺氧誘導(dǎo)因子-1α、血管內(nèi)皮生長因子表達(dá)的影響[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（22）：5656-5657.

[6]屈玉春，王大偉，嚴(yán)夏，等.黃芪甲苷促進(jìn)乳鼠心肌細(xì)胞自噬及抑制缺血誘導(dǎo)的心肌細(xì)胞凋亡作用研究[J]. 中藥新藥與臨床藥理，2014，25（02）：169-172.

[7]王先寶.黃芩苷預(yù)處理通過抑制線粒體損傷介導(dǎo)的凋亡保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2013.

[8]竇錦明，荊漢衛(wèi).黃芩總黃酮對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].山東中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2013，37（01）：50-52.

[9]徐京育，趙龍，張超越，等.芪桂益脈靈對急性心肌缺血再灌注損傷大鼠心肌組織P38MAPK信號通路的影響[J].中國中醫(yī)藥科技，2017，24（02）：156-158，182.

[10]陳君，李蕾，陳國華，等.芪參益氣滴丸對大鼠心肌缺血再灌注損傷的作用機(jī)制研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2017，27（12）：30-34.

[11]劉璇，李正，華聲瑜，等.生脈注射液抗大鼠心肌缺血再灌注損傷的藥理學(xué)研究[J].中成藥，2015，37（02）：251-255.

[12]樂智勇，秦曉林，方念伯，等.澤瀉湯對心肌缺血再灌注損傷大鼠血流動力學(xué)的影響[J].湖北中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2012，14（05）：3-5.

[13]韓宇博，田苗，郭維毅，等.苓桂術(shù)甘湯預(yù)防性給藥對心肌缺血再灌注損傷NO、NOS含量的影響[J].中醫(yī)藥信息，2014，31（05）：84-86.

[14]李卿，周春剛，張志斌.補陽還五湯防治心肌缺血/再灌注損傷的研究進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（11）：2032-2034.

[15]蘇泓潔，向小勇，趙興吉，等.參附注射液對大鼠心肌缺血再灌注損傷保護(hù)作用的實驗研究[J].重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，35（01）：60-64.

[16]卞海，王雅娟，黃順，等.瓜蔞薤白白酒湯對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中成藥，2013，35（11）：2347-2352.

[17]趙星宇，李洋，于小風(fēng)，等.復(fù)方刺五加注射液對大鼠心肌缺血再灌注損傷的保護(hù)作用[J].中國老年學(xué)雜志，2008（06）：535-537.

[18]王珺楠，劉斌，宋春莉.丹紅注射液對大鼠心肌缺血損傷的保護(hù)作用[J].中國老年學(xué)雜志，2010，30（17）：2481-2483.

[19]吳以嶺.絡(luò)病理論指導(dǎo)血管病變治療研究[C]//中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會心血管病專業(yè)委員會.第一屆全國中西醫(yī)結(jié)合心血管病中青年醫(yī)師論壇論文匯編.2008：5.

[20]劉芳.通心絡(luò)膠囊治療冠心病心絞痛的臨床效果觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究，2017，15（17）：12-14.

[21]陳靜.通心絡(luò)膠囊治療冠心病PCI術(shù)后患者臨床療效及安全性的Meta分析[D].安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[22]楊道闊.通心絡(luò)膠囊治療冠心病PCI術(shù)后心絞痛的臨床觀察[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[23]郭勇英，張軍芳，賈存勤，等.通心絡(luò)聯(lián)合外周血間充質(zhì)干細(xì)胞移植對糖尿病足大鼠血管新生HIF-1/VEGF通路及miR-210表達(dá)的影響[J].中國藥理學(xué)通報，2015，31（12）：1749-1754.

[24]張冰睿.通心絡(luò)膠囊對心肌缺血大鼠血管新生功能的影響[J].泰山醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2015，36（06）：636-639.

[25]王思穎.通心絡(luò)對大鼠心肌梗死缺血區(qū)微血管新生及纖維化的作用機(jī)制研究[D].北京中醫(yī)藥大學(xué)，2016.

[26]沈菁，王超，張佳麗，等.電針內(nèi)關(guān)穴對心肌缺血再灌注損傷家兔SOD與線粒體膜電位的影響[J].湖南中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報，2015，35（07）：47-49，53.

[27]樊海龍，趙凌，任玉蘭，等.針灸防治心肌缺血再灌注損傷的線粒體通路研究進(jìn)展[J].世界中醫(yī)藥，2015，10（04）：494-498.

[28]翟昌林，唐關(guān)敏，胡惠林，等.針灸預(yù)處理對大鼠心肌缺血再灌注后內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的影響[J].中華危重癥醫(yī)學(xué)雜志（電子版），2014，7（03）：172-176.

[29]陽晶晶，嚴(yán)潔，王超，等.針灸內(nèi)關(guān)預(yù)處理對心肌缺血再灌注損傷兔血清NO、NOS及腺苷含量的影響[J]. 中國中醫(yī)急癥，2014，23（07）：1209-1211，1227.

[30]王超，田岳鳳，周丹，等.電針“內(nèi)關(guān)”穴對心肌缺血再灌注大鼠心肌組織一氧化氮、一氧化氮合酶和細(xì)胞內(nèi)鈣的影響[J].針刺研究，2010，35（02）：113-117.

[31]林海波，嚴(yán)潔，嚴(yán)小榮，等.針灸內(nèi)關(guān)穴預(yù)處理對兔缺血再灌注損傷心肌細(xì)胞死亡受體通路Fas/FasL蛋白表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥雜志，2013，28（05）：1286-1290.

[32]劉衛(wèi)星，虞躍躍.溫針灸預(yù)處理對不同時間間隔缺血再灌注大鼠心肌的保護(hù)作用[J].針灸臨床雜志，2015，31（03）：71-72.

[33]吳長巖，賈樂紅，呂志軍.溫針灸對冠心病心絞痛發(fā)作頻率及靜息心電圖的影響[J].針灸臨床雜志，2009，25（06）：32-34.

[34]柳培雨.miRNA-214/Ca2+信號通路在大鼠電針預(yù)處理心肌缺血-再灌注損傷保護(hù)中的作用[D].南方醫(yī)科大學(xué)，2016.

[35]張佳麗.電針預(yù)處理對兔心肌缺血再灌注損傷腺苷A1受體、PKC的影響[D].湖南中醫(yī)藥大學(xué)，2014.

[36]老錦雄，潘清潔.背俞穴溫針灸對冠心病無癥狀性心肌缺血患者心電圖及血液動力學(xué)的影響[J].針灸臨床雜志，2012，28（07）：37-39.

[37]陳晨，孫忠人，呂曉琳，等.針灸預(yù)處理改善心肌缺血再灌注損傷機(jī)制的研究[J].針灸臨床雜志，2016，32（11）：102-106.

收稿日期：2017-9-18；修回日期：2017-9-30

編輯/王朵梅