原發性肺黏液腺癌結合病理的CT表現及臨床征象

高 菲，陳 亮

(吉林大學白求恩第一醫院，吉林 長春130021)

肺黏液腺癌(Primary Pulmonary Mucinous Adenocarcinoma,PPMA)是非小細胞肺癌中肺腺癌的一種特殊亞型，是一種分化良好變異型腺癌，相當于原浸潤型黏液性細支氣管肺泡癌(BAC),該病臨床表現隱匿缺乏特異性，且病程進展緩慢，若早期診治預后一般良好，因此筆者通過收集本院PPMA 10例，均經手術或取病理證實，分析其臨床、病理學及影像學特點，期望能提高對該病認識，加深對該病各方面的理解，爭取及早診斷、精確治療，以求獲得良好預后。

1 資料與方法

1.1一般資料收集2015年6月至2017年6月于吉林大學第一醫院經手術病理證實的 PPMA患者10例，男性4例，女性6例，發病年齡最小49歲，最大76歲，平均(59±7.05)歲；臨床無明顯癥狀或經體檢發現5例，伴有間斷性咳嗽、無或偶伴有咳痰2例，患者有三年乳癌病史其中1例，粉塵接觸史及吸煙史各1例，吸煙 10-20 支/d，煙齡20年；男 4 例，女6例。

1.2CT檢查及圖像分析10例均行胸部CT平掃，5例行CT雙期增強掃描，采用多排螺旋CT 進行掃描，患者仰臥位雙臂上舉，囑患者深吸氣后保持不動掃描。掃描范圍：肺尖到肺底，增強對比劑：選用碘海醇300 mgI100 ml，4 ml/s，用量70-80 ml。注射對比劑后30 s、60 s分別采集雙期圖像。掃描參數：掃描層厚3 mm，層間距1.5 mm，螺距1.2，管電壓120 kV，管電壓160 mA，矩陣512×512。掃描圖像經后處理工作站曲面重建(CPR)得到重建圖像，由2名高年資主治及以上醫師分別閱片，對病變的分布、形態、大小、密度、強化程度及與周圍臨近胸膜、肋骨的關系，及否伴有胸水、縱隔及肺門淋巴結的增大加以回顧性分析。

2 結果

2.1CT表現及影像學診斷8例中單發病灶8例，多灶性1例，右下肺組織整肺葉實變1 例；病變位于右肺下葉5例，左肺上葉1例，左肺下葉3 例，雙肺及雙側胸膜多發病灶1例，部分見小空洞形成，大小約0.2-0.5 cm；8例單發病灶中，不規則磨玻璃樣病灶1例，不均勻實性病灶5例，混合密度(實性成分與磨玻璃)病灶2例；病灶大小：最小病灶約為0.8 cm，最大病灶為累及整個右下肺葉(圖1、2)，整肺葉呈水樣低密度實變，CT值約0-13 HU，肺內支氣管走行扭曲閉塞，周圍可見少許小囊泡及點狀鈣化灶，增強掃描不強化，可見血管造影征、支氣管截斷征及肺葉膨隆征等；囊性成分CT值約11.3-22.5 HU，實性成分平掃CT 值約25.7-38.4 HU，其中有5例行二期增強掃描，囊實性病灶內囊性成分強化不明顯，實性成分呈輕度強化，強化幅度約11.0-23.6 HU。具有典型周圍型肺腺癌表現，如毛刺及分葉征、空泡征、胸膜凹陷征等7例，其中含有空泡及囊腔4例，伴有點狀鈣化灶3例，本組病例中無出血及胸腔積液形成，縱隔及肺門均未見腫大淋巴結。2例行PET-CT檢查，其中共4枚病灶均呈輕度FDG攝取或低攝取，代謝不高，SUV最大值2.5。8例單發結節狀改變患者中，有5例可根據影像學形態診斷為周圍型肺癌，其中1例患者乳癌術后病史，診為轉移瘤1年余無改變，近期復查病灶實性成分增多(圖6)；1例表現模糊不均勻團片影(圖5)，診斷為肺炎，經抗炎治療后影像學無改變；1例多灶性病變，首診懷疑多發轉移瘤。

2.2病理及免疫組化結果10例患者均通過手術切除病灶取病理證實為肺原發性黏液腺癌。大體病理肉眼所見(圖3)：腫物呈淡褐色或灰白色、實性、質軟，較濕潤，半透明樣、部分有黏液感；鏡下(圖4、5)腫瘤細胞呈杯狀或柱狀襯附于細支氣管肺泡壁，呈伏壁樣生長，胞質透亮，核位于基底部，肺泡及腺腔內充滿黏液。 PPMA免疫組化結果包括：為：CK7(+)、CK20(+)及(-)各4例、TTF-1(+)7例，TTF(-)1例，Ki-76(+5%-70%)、CDX-2(+)4例、NapsinA(+)3例。

圖1、圖2 患者男，60歲。右肺下葉整肺葉呈水樣低密度實變，CT值約0-13HU，肺葉輕度膨隆，肺內支氣管走行扭曲閉塞，周圍可見少許小囊泡并見點狀鈣化灶，增強掃描后肺實質強化不明顯。

圖3、4(HE染色，為×100、×400)為圖1、2患者手術后標本病理切片，肺泡腔內充滿大量黏液，腫瘤細胞胞質透亮、細胞核位于基底部，沿細支氣管肺泡壁伏壁生長。

圖5 為其肉眼大體圖像，腫物呈灰白色，濕潤，質軟，右肺下葉整肺葉實變 圖6 患者男，76歲。左肺下葉見團片狀混雜密度影，呈部分磨玻璃內見多發空泡及多發偏心性囊腔影，其他層面病灶周圍可見多發磨玻璃衛星灶

3 討論

黏液性腺癌多見于胃腸道系統腫瘤，PPMA作為肺腺癌一類的伴黏液分泌肺腺癌的亞型,約占全部非小細胞肺癌(NSCLC)全部亞型的4%，在全部分化良好型腺癌中占30%，在1989年Kish[1]首次提出了PPMA的概念，在后繼的病例及文獻中PPMA多以膠樣癌和黏液型細支氣管肺泡癌報道。2011年肺腺癌國際多學科分類的新分類中，其中黏液腺癌被分為黏液性原位腺癌(mucinous adenocarcinoma in situ,m-AIS)、黏液型微浸潤腺癌(Mucinous minimally Invasive Mucinous adenocarcinoma,m-MIA)、浸潤型黏液腺癌(Invasive mucinous adenocarcinoma,IMA)以及膠樣癌(Colloid Carcinoma)[2],前兩種極少見，多為浸潤型；根據2015年WHO定義肺黏液性腺癌的腫瘤細胞病理學起源為杯狀細胞及柱狀上皮細胞，以細胞內富含大量黏液；根據生長方式上又可細分為不同亞型，多以鱗屑樣伏壁生長占主要成分，腺泡型、乳頭狀、微乳頭狀及實體性成分相互混合[3],肉眼大體腫物呈灰白色或淡褐色，半透明膠凍狀，濕潤、質軟。鏡下可見腫瘤細胞內存在大量分泌的黏液堆積，細胞核受擠壓位于細胞基底側。

PPMA 多見于>40歲的人群，其中以51-60歲年齡段多見，本組10例中7位患者位于此年齡段。本病發病率較低，既往報道男女好發比例及是否與吸煙相關統計結果不盡相同，也有研究認為無相關性，本組病例男女比例4∶6，僅有1例有吸煙史。通常臨床無癥狀或較輕，缺乏特異性，可僅有咳嗽、咳痰，或長期反復咳白色黏液樣痰，病因為腫瘤細胞向肺泡腔內分泌黏蛋白所致，本組病例有5例為無癥狀體檢首診，只有2例有間斷性咳嗽，早期極易誤診為肺炎等其他肺內疾病，拖延病程至發生轉移，而貽誤治療。

PPMA最主要的檢查手段為胸部CT。原則上可發生于雙肺各葉，但以雙肺下葉略多見，本組中有6例位于下葉；按病灶類型可分為腫塊型(單發結節或團塊)、多灶型及散在肺炎型，也有研究按 實性病灶、空泡型和肺炎型分類，但多以周圍型腫塊型多見，依據王曉梅[4]等的報道，腫塊型PPMA可具有肺腺癌的一般典型特征，多表現為胸膜下區分布的孤立病灶，可見分葉、空泡及毛刺，血管集束征及胸膜凹陷征等，此類型肺腺癌一般從影像上不難診斷；但是肺炎型PPMA因其臨床癥狀輕微或與肺炎相似，且影像學表現也與肺部感染性或過敏性炎變表現相似[5,6],是肺癌中唯一影像學表現可為非支氣管阻塞性肺實變的類型，易通過氣道壁浸潤經氣道發生肺內散在彌漫性轉移，較其他類型肺癌更易發展成彌漫性病變，X線及CT表現為雙肺段、葉樣的斑片影或磨玻璃影，內有實變并大片融合，此類型一般預后較差，5年生存率僅為26%。本組病例中術后病理結果發現，有2例發生氣道壁癌浸潤，其中1例術后1年隨訪復查發生肺內多發轉移。

由于PPMA病理學特點的特殊性，通過結合本組病例影像資料及既往報道的相關文獻及個案，可以總結出一些相對特征性的表現：(1)病灶密度不均且較低，增強強化幅度較小：腫塊型病灶多為囊實性[7,8]，病理上是由于由于腫瘤細胞大量黏液分泌所致的病灶實質密度減低，部分可融合成黏液囊，多不強化，而實性成分為癌組織，呈輕度強化，強化幅度約11.0-23.6 HU；本組病例中，囊性成分CT值約11.3-22.5 HU，實性成分CT制約25.7-38.4 HU；且囊性成分與肺癌中央缺血性病灶壞死區不同，PPMA囊性區可位于病灶偏側或邊緣；而肺炎型及多灶型病灶可表現為實性、囊實性混合密度，多伴部分磨玻璃密度，極少為單純磨玻璃密度，由于病灶較散在或彌散，密度可成水樣低密度[9]，增強掃描輕度或無強化，此時在低密度影的襯托下增強掃描可清晰看到病變內的血管影，被稱作“血管造影征”[10]；該征象最初被認為是大葉性PPMA的特征性表現，但后續研究證實在肺炎、阻塞性肺炎及淋巴瘤中均可見到該征象，因此缺乏特征性。(2)病灶易出現多發空泡及蜂窩征：可見于伴有磨玻璃密度的孤立性病灶，以及肺炎型及較彌漫性病變;可表現為小空泡及多發小囊腔影[11]，多見于病灶邊界的浸潤區，其病理學基礎為腫瘤呈伏壁樣浸潤性生長，當腫瘤組織及其分泌的黏液尚且未能完全填充肺泡腔，而是沿肺泡及支氣管管壁蔓延，使肺泡腔形成活瓣樣阻塞，當多個肺泡腔因過度充氣而發生擴張，則表現空泡征或蜂窩征，本組病例中有4例可見小囊腔及空泡征，均位于病灶組織邊緣，應符合本特征；部分研究[12]顯示病灶還可表現為較大不規則的薄壁空洞影，甚至多發空洞；另外當發生在肺炎型或不規則彌漫性病變時，肺段、葉性實變內還可見走形僵硬、分支扭曲稀疏，呈枯枝狀的充氣支氣管影，因此可稱為“枯枝狀”征，此表現與支氣管壁癌組織浸潤，多可提示發生氣道播散，是肺炎型一般預后極差的原因。(3)病灶周圍可見多個粟粒樣衛星樣子灶，表現圍繞或分布的多個小磨玻璃影，大小相似，可能與腫瘤沿氣道播散有關，或沿肺泡間隔或肺泡孔蔓延形成，本組有1例中心病灶周圍分散可見2枚小磨玻璃樣結節，且PET-CT掃描均呈低攝取。 (4)鈣化，多為點狀、小結節狀鈣化，既往文獻[8]中可見條索狀、彎曲條形鈣化，本組病例中有4例可見鈣化，且與病灶大小無關，鈣化的形成機制可能與腫瘤本身分泌功能豐富所致鈣鹽沉積有關。

除外CT檢查以外，MR及PET-CT在對PPMA的診斷上應用有相應的應用。于2000年Gaeta等[13]首次提出白肺征 (white lung sign)，是由于腫瘤內高度黏液成分存在，且黏液成分中95%-98%由水組成，另外2%-5%為糖蛋白，由于病灶含水較多，T1及T2的弛豫時間長，病灶于重T2上表現明顯高信號，可以在CT診斷基礎上進一步支持診斷，有學者認為對于懷疑黏液腺癌的肺實變病人可進一步行MR重T2成像；但后繼研究發現“白肺征”也可見于阻塞性肺炎，但可通過發現病灶中央氣道內腫塊予以鑒別[14]。

PET-CT在肺癌的鑒別診斷、分期和治療療效的評估等方面均具有很好的臨床價值，國外一些關于肺癌的臨床指南等都已確認18F-FDG PET用于肺癌診斷的價值。但是有研究[15]顯示，在PET掃描中，對于膠樣腺癌、粘液腺癌和鱗屑樣肺腺癌結果有顯著假陰性結果的傾向。因此，對于懷疑PPMA的患者PET-CT低攝取結果應謹慎假陰性結果，本例中有2組病例行PET-CT檢查，病灶均為低攝取；因此胸部多排CT檢查較PET-CT具有優勢。

PPMA的 確診主要通過的手術或支氣管鏡等手段取病理確診，并進行免疫組化分析。免疫組化分析CK-7(+)、CDX-2、15%的 TTF-1陽性、8%陽性，MUC2 陰性，胃腸轉移性黏液性腺癌病理學免疫組化結果中CK-20、NapsinA、TTF-1陰性，而MUC2 為陽性[3]；而對于術后確診NSCLC的患者，行輔助化療前，常需要通過對表皮生長因子受體(epidermal growth factor recepter,EGFR)突變以及間變性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase,ALK)基因重組的檢測，來決定對靶向治療藥物EGFR及ALK酪氨酸激酶抑制劑治療反應的敏感性，對臨床治療起到重要作用。

PPMA轉移及預后情況：較少發生胸膜浸潤及侵犯，也很少出現胸水；且縱膈淋巴結轉移多見于重晚期；與肺腺癌早期即可發生腦、肝臟及骨質血行轉移不同，本病血行轉移較少。本組病例中僅有1例縱隔淋巴結轉移；腫瘤浸潤氣道壁，通過氣道播散造成肺內轉移是最常見形式，多發生于肺炎型提示預后不良；除外腫瘤的類型，病灶大小是決定腫瘤T分期的重要因素[16，17]，病灶越小(<3 cm)，預后越好。本組病例中右肺下葉整肺葉實變1例，病灶較大，肺組織呈水樣低密度，外基底段可見多發小空泡影，肺內可見典型“枯樹枝”征及“血管造影征”，邊緣有一點狀鈣化影，該患者影像表現比較典型，術后病理未發現淋巴結轉移及胸膜浸潤，腫瘤分期T3N0MO期，但切口處氣管壁可見癌組織浸潤，經全肺葉切除術后伴輔助化療，隨訪一年后復查，已發生雙肺多發轉移，預后極差，說明該病，氣道壁浸潤及病灶大小是決定預后的重要因素。

PPMA為肺腺癌的一種特殊亞型，發病率較低，腫瘤分化較良好，臨床癥狀出現較晚或較輕；影像學表現多樣，孤立結節型胸部CT表現可具有腺癌的一般特征；當其呈肺炎型及多灶狀改變時，需要與感染性病變鑒別，當肺內實變與患者臨床癥狀不符、抗炎效果不佳時應警惕本病可能。

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