兒童外用制劑專(zhuān)利分析

段煉

（國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局專(zhuān)利局專(zhuān)利審查協(xié)作北京中心，北京 100072）

兒童用藥也稱兒科用藥，在我國(guó)現(xiàn)有的3 500多種藥品制劑中，兒童用藥僅有60多種[1]，這就導(dǎo)致兒童在部分治療中需要使用成人藥。但是，由于兒童正處在生長(zhǎng)發(fā)育期，機(jī)體各系統(tǒng)和各器官功能都尚未成熟，對(duì)于藥物的代謝和排泄都與成人有較大的差別。兒童使用成人藥容易引起不良反應(yīng)，因此，兒童用藥引起了人們的高度關(guān)注。外用制劑具有安全、有效的特點(diǎn)，經(jīng)皮給藥不會(huì)引起兒童胃腸道不適，可以有效提高兒童用藥依從性。本文使用了中國(guó)專(zhuān)利檢索系統(tǒng)中的CNABS、DWPI、SIPOABS等數(shù)據(jù)庫(kù)，對(duì)兒童外用制劑，特別是國(guó)內(nèi)兒童外用制劑的申請(qǐng)數(shù)據(jù)以及申請(qǐng)內(nèi)容進(jìn)行分析。

1 專(zhuān)利申請(qǐng)趨勢(shì)和技術(shù)信息分析

在中國(guó)專(zhuān)利檢索系統(tǒng)中，應(yīng)用關(guān)鍵詞和分類(lèi)號(hào)擴(kuò)展檢索，主要以“兒童”為擴(kuò)展詞，例如小兒、幼兒、嬰幼兒、pediatric、children等，分類(lèi)號(hào)主要以制劑分類(lèi)號(hào)A61K9/00（以特殊物理形狀為特征的醫(yī)藥配制品）進(jìn)行擴(kuò)展，涵蓋了A61K9/10等外用制劑分類(lèi)號(hào)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)，截至2017年年底，國(guó)內(nèi)外專(zhuān)利涉及兒童外用制劑的專(zhuān)利申請(qǐng)共計(jì)8 290件，其中，中國(guó)申請(qǐng)3 940件，包括發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)3 743項(xiàng)，實(shí)用新型專(zhuān)利187項(xiàng)，外觀設(shè)計(jì)10項(xiàng)。如圖1所述，國(guó)內(nèi)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)量呈上漲趨勢(shì)。如圖2所述，在涉及兒童外用制劑的3 743發(fā)明專(zhuān)利中，活性成分為中藥的有1 717項(xiàng)，占46%；化藥1 413項(xiàng)，占38%；含肽類(lèi)蛋白質(zhì)藥物為316項(xiàng)，占9%.

圖3顯示了國(guó)內(nèi)兒童外用制劑的劑型種類(lèi)分布情況。其中，軟膏劑和乳劑是主要的制劑類(lèi)型，分別占35%和30%.另外，敷料和貼劑也占有較大比例，合計(jì)達(dá)到21%的比例，其他主要制劑還包括氣霧劑、噴霧劑、泡沫劑，共占10%左右。國(guó)內(nèi)生產(chǎn)外用制劑的主要公司為云南白藥、奇正藏藥、亞寶藥業(yè)、天和藥業(yè)等。而在全國(guó)數(shù)千家醫(yī)藥公司中，專(zhuān)門(mén)生產(chǎn)兒童藥的廠家只有十幾家。

圖1 中國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)量歷年趨勢(shì)圖

圖2 國(guó)內(nèi)兒童外用制劑發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)活性成分類(lèi)型分布

圖3 國(guó)內(nèi)兒童外用制劑劑型種類(lèi)分布

2 發(fā)明專(zhuān)利技術(shù)內(nèi)容分析

對(duì)兒童外用制劑發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行分析可知，發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)大多圍繞藥物本身、新劑型或?qū)υ袆┬偷母倪M(jìn)等。

2.1 藥物本身

兒童外用制劑發(fā)明專(zhuān)利圍繞藥物本身申請(qǐng)，其申請(qǐng)主題名稱類(lèi)似為“一種用于兒童腹瀉的外用貼劑”等。對(duì)于這類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利的撰寫(xiě)，從發(fā)明名稱和主題名稱上看該專(zhuān)利是提供一種用于兒童疾病的外用制劑，但從發(fā)明內(nèi)容分析，其實(shí)質(zhì)是提供一種化合物或組合物，適應(yīng)癥類(lèi)型限定為用于治療兒童的某種疾病。

例如，申請(qǐng)人山西某藥業(yè)有限責(zé)任公司于2004-01-06提交的名稱為“一種治療小兒腹瀉藥物及其制備法”的發(fā)明專(zhuān)利。其獨(dú)立權(quán)利要求1為“一種治療小兒腹瀉藥物，由如下重量份藥物制成，即丁香825份，白胡椒1100份，吳茱萸825份，肉桂825份”。從權(quán)利要求看，該發(fā)明保護(hù)是用于小兒腹瀉的中藥組合物，包括組合物的具體組成，但并沒(méi)有限制該組合物的具體劑型，這就為產(chǎn)品的保護(hù)覆蓋了所有的制劑類(lèi)型。但是，從本申請(qǐng)制備方法的獨(dú)立權(quán)利要求可以看出，本發(fā)明實(shí)質(zhì)是一種用于小兒腹瀉的外用貼劑。像上述這樣的發(fā)明申請(qǐng)，該化合物或組合物可以是全新的、首次提出的技術(shù)方案，也可以是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)存在的化合物或組合物進(jìn)行改進(jìn)。對(duì)于此類(lèi)申請(qǐng)，申請(qǐng)人更多時(shí)候采取對(duì)發(fā)明主題簡(jiǎn)化的方法，為達(dá)到擴(kuò)大保護(hù)范圍的目的僅保護(hù)該化合物或組合物，而不限定其適應(yīng)癥范圍和制劑類(lèi)型等。

比如，申請(qǐng)人北京某醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司于2016-06-17提交的名稱為“一種外用藥物組合物”的發(fā)明專(zhuān)利，其獨(dú)立權(quán)利要求1為“一種外用藥物組合物，其特征在于含有噻嗎洛爾和尿囊素”。

該發(fā)明專(zhuān)利的獨(dú)立權(quán)利要求僅僅請(qǐng)求保護(hù)一種處方簡(jiǎn)單的外用藥物組合物，并沒(méi)有對(duì)該組合物的用途或制劑做任何限定。但從本專(zhuān)利的說(shuō)明書(shū)摘要記載的內(nèi)容“本發(fā)明涉及一種外用藥物組合物，其特征在于同時(shí)含有噻嗎洛爾和尿囊素，其中，噻嗎洛爾可以是游離堿的形式，也可以是藥學(xué)上可以接受的任意鹽的形式。該組合物制劑具有良好的穩(wěn)定性和透皮性，對(duì)嬰幼兒血管瘤有顯著療效”中可看出，本申請(qǐng)所請(qǐng)求保護(hù)的外用藥物組合物是用于嬰幼兒血管瘤適應(yīng)癥的。這樣的撰寫(xiě)模式同樣與專(zhuān)利權(quán)保護(hù)范圍密切相關(guān)。

當(dāng)發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)的發(fā)明點(diǎn)為藥物本身時(shí)，申請(qǐng)人一般在權(quán)利要求中對(duì)外用制劑的類(lèi)型作概括性的限定，并不說(shuō)明具體是哪一種外用劑型。常見(jiàn)的撰寫(xiě)方式為“根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的一種用于兒童皮膚黏膜炎癥護(hù)理的外用制劑，其特征在于，所述外用制劑的劑型為膏劑、貼劑、搽劑、滴劑、噴劑、栓劑中的一種”。同樣，這樣的撰寫(xiě)方式也是由于本申請(qǐng)發(fā)明點(diǎn)為藥物本身，對(duì)具體的劑型限定會(huì)使獨(dú)立權(quán)利要求的保護(hù)范圍縮小。

2.2 新劑型或?qū)υ袆┬偷母倪M(jìn)

這類(lèi)發(fā)明專(zhuān)利主要是指使用的藥物本身為現(xiàn)有技術(shù)，其改進(jìn)點(diǎn)在于劑型本身。新劑型專(zhuān)利申請(qǐng)的數(shù)量有限，即便是這樣的新劑型發(fā)明專(zhuān)利，申請(qǐng)人為了獲得更大的保護(hù)范圍也有可能不會(huì)將適應(yīng)癥等限定在新劑型的獨(dú)立權(quán)利要求中。

根據(jù)對(duì)發(fā)明專(zhuān)利內(nèi)容的分析，對(duì)原有劑型的改進(jìn)從以下幾種情況入手：對(duì)原有藥物的內(nèi)服改外用、外用制劑本身的優(yōu)化等。無(wú)論是以哪一點(diǎn)作為申請(qǐng)發(fā)明點(diǎn)，我們發(fā)現(xiàn)這類(lèi)申請(qǐng)大部分旨在提高兒童用藥的依從性。

例如，申請(qǐng)人西北大學(xué)于2005-01-14提交的名稱為“小兒退熱中藥巴布劑貼布及其制備方法”的發(fā)明專(zhuān)利，其獨(dú)立權(quán)利要求1為“一種小兒退熱中藥巴布劑貼布，包括藥物、透皮促滲劑和水凝膠巴布劑貼布基質(zhì)，其特征在于藥物中原藥的組成和份數(shù)為石膏10-60，知母10-15，梔子10-2-，葛根10-15，全蝎5-10”。該獨(dú)立權(quán)利要求中的中藥組合物為現(xiàn)有技術(shù)，且組合物本身可用于小兒退熱也是本領(lǐng)域的現(xiàn)有技術(shù)。因此，該專(zhuān)利申請(qǐng)相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)的改進(jìn)點(diǎn)在于制劑輔料的組成。申請(qǐng)人在說(shuō)明書(shū)背景技術(shù)中也記載了本領(lǐng)域存在的問(wèn)題為“現(xiàn)有市場(chǎng)上兒童退熱的藥品很多，但是，大多數(shù)為口服的抗生素和糖皮質(zhì)激素類(lèi)退熱西藥或針劑，往往為兒童所難以接受，尤其是一般性的兒童不明發(fā)燒，比如消化道功能紊亂引起的功能性發(fā)熱，病毒性上呼吸道感染等，并不需要注射退熱針劑”，因而，本申請(qǐng)的有益效果是“提供一種使用方便、舒適，為兒童所樂(lè)意接受的小兒退熱中藥巴布劑貼布，以貼劑形式的小兒退熱藥物，發(fā)揮白虎湯中藥方劑和巴布劑貼布的優(yōu)點(diǎn)”。由此可見(jiàn)，本申請(qǐng)實(shí)質(zhì)是對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的一種內(nèi)服改外用的技術(shù)方案。

又如，申請(qǐng)?zhí)朎P95201579A，Clintec Nutrition Company申請(qǐng)的Pediatric lipid Emulsion（一種兒科液體乳劑）。該申請(qǐng)主要保護(hù)一種改進(jìn)的兒科液體乳劑，可外用于兒童，組成包含亞油酸，α-亞油酸，二十二碳六烯酸（DHA），中鏈甘油三酯和油酸。發(fā)明主要保護(hù)一種能夠用于兒科的外用乳劑，其核心技術(shù)方案在于乳劑的組成與制備方法。

由上述專(zhuān)利分析可看出，兒童外用制劑的專(zhuān)利申請(qǐng)主要以藥物、制劑等為發(fā)明點(diǎn)申請(qǐng)，其中，發(fā)明專(zhuān)利主題與權(quán)利要求類(lèi)型又因?qū)＠暾?qǐng)策略或布局的影響而有所不同，但縱觀兒童外用制劑專(zhuān)利申請(qǐng)全局，兒童用藥專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量已逐年增加，兒童用藥受到了越來(lái)越多的科研關(guān)注。

3 總結(jié)

兒童用藥越來(lái)越受到人們關(guān)注，制備專(zhuān)門(mén)適用于兒童疾病的藥物成為醫(yī)藥企業(yè)關(guān)注與研發(fā)的熱點(diǎn)。然而，國(guó)內(nèi)專(zhuān)門(mén)從事兒童藥物的企業(yè)卻存在不足，專(zhuān)利申請(qǐng)從一方面來(lái)說(shuō)體現(xiàn)了對(duì)于兒童用藥研究的形式與進(jìn)展，兒童外用制劑專(zhuān)利申請(qǐng)大部分集中在藥物本身的研究以及劑型的改進(jìn)上，但是專(zhuān)門(mén)針對(duì)于兒童疾病的藥物以及專(zhuān)門(mén)用于兒童外用藥物的新劑型的專(zhuān)利申請(qǐng)數(shù)量仍然比較少，這說(shuō)明，對(duì)于原研藥物的開(kāi)發(fā)以及新劑型的研究仍是國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的弱項(xiàng)。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）在2013-02-22發(fā)布的《關(guān)于深化藥品審評(píng)審批改革進(jìn)一步鼓勵(lì)藥物創(chuàng)新的意見(jiàn)》中指出，鼓勵(lì)企業(yè)積極研發(fā)兒童專(zhuān)用制劑和規(guī)格，對(duì)立題依據(jù)充分且具有臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持的注冊(cè)申請(qǐng)給予加快審評(píng)，會(huì)同有關(guān)部門(mén)研究在招標(biāo)、定價(jià)、醫(yī)保等方面鼓勵(lì)兒童用藥研發(fā)的綜合措施[2]。2016-03，CFDA組織制定了《兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則》，旨在進(jìn)一步規(guī)范我國(guó)兒科人群藥物臨床試驗(yàn)，提高研究質(zhì)量，為兒童用藥的有效性和安全性提供更加充分可靠的數(shù)據(jù)支持[3]。我們希望能夠看到國(guó)內(nèi)醫(yī)藥創(chuàng)新研發(fā)的發(fā)展與成長(zhǎng)，能夠推動(dòng)兒童用藥的研究，從而解決兒童用藥的問(wèn)題。

參考文獻(xiàn)：

［1］姚亮宇，梁秉文.外用制劑是兒童新藥研發(fā)的首選［J］.中醫(yī)外治雜志，2017，26（2）：48-49.

［2］孫利華，尚陽(yáng)，唐密.中國(guó)兒童用藥存在的問(wèn)題及對(duì)策研究［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2016，43（4）：597-561.

［3］國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局.關(guān)于發(fā)布兒科人群藥物臨床試驗(yàn)技術(shù)指導(dǎo)原則的通告（2016年第48號(hào)）［EB/OL］.［2016-08-25］.http://www.sda.gov.cn/WS01/CL0087/146 408.html.