木丹顆粒聯合ARB類藥物對2型糖尿病腎病患者腎臟血流動力學及腎素-血管緊張素-醛固酮系統影響

陳 誠，沙雯君，朱近悅，張翠平，雷 濤

(上海市普陀區中心醫院，上海 200062)

糖尿病腎病(DN)是2型糖尿病的常見并發癥，發病率為20%～40%。DN患者罹患心血管疾病和其他嚴重疾病的風險顯著增加，從而導致患者頻繁住院，增加醫療費用支出。有研究認為，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(RAAS)的激活以及伴隨的腎臟血流動力學異常在DN的發病中起著至關重要的作用，來自RAAS的持續刺激不但可以引起腎小球毛細血管壓力的增加，而且還可以增強氧化應激，刺激炎癥通路，并產生纖維化級聯反應，早期病理檢查就可出現腎小球肥大[1]。血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物是繼血管緊張素轉換酶抑制劑( ACEI)后又一類通過競爭性抑制血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)與血管緊張素受體1(AT1)結合，從而阻斷RAAS，改善DN腎損傷的一種重要藥物，其效果持久，不良反應少，有利于提高患者的治療依從性，但是部分DN患者的腎損傷依然不能得到很好的控制，有很大一部分還會發展為腎衰竭[2]，所以仍然需要探索更加有效的治療方法。中藥木丹顆粒具有益氣養陰、活血通絡的作用，可以改善DN患者腎功能，顯著減少尿白蛋白[3]。故筆者觀察了木丹顆粒與ARB類藥物聯合應用對2型糖尿病腎病患者腎功能、腎臟血流動力學及RAAS的影響，旨在尋找更有效的治療方法。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2016年1—12月我院收治的86例2型糖尿病腎病患者為研究對象，年齡44～73歲， 2型糖尿病診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]中相關標準：即空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，OGTT或餐后2 h血糖(2hPG)≥11.1 mmol/L。DN Ⅲ期根據Mogensen分期診斷標準確定，尿蛋白排泄率(UAER)持續20～200 μg/min(或30～300 mg/24 h)。研究方案經我院倫理委員會批準，受試者簽署知情同意書。排除伴有嚴重心、腦、肝、呼吸系統等疾病者；合并嚴重高血壓者；1個月內使用過ACEI或ARB類降壓藥物的高血壓患者；惡性腫瘤者；孕婦或哺乳期婦女；1型糖尿病者；嚴重的應激性疾病者；糖尿病以外的疾病造成的腎損害者。將患者隨機平均分為對照組和試驗組，每組43例。2組患者的一般資料比較差異均無統計學意義(P均>0.05)，具有可比性，見表1。

表1 2組治療前一般資料比較

注：1 mmHg=0.133 kPa。

1.2治療方法 2組均給予常規基礎治療，包括控制飲食(低鹽低脂低蛋白)，糾正水電解質及酸堿紊亂，控制血脂、血壓、血糖等；其中血糖控制采用鹽酸二甲雙胍，控制目標按照《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[4]相關標準：FPG<6.11 mmol/L，糖化血紅蛋白(HbA1c)<7.0%，若血糖控制不佳則給予皮下注射胰島素。對照組在常規治療基礎上給予纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)口服， 80 mg/次，1次/d；試驗組在對照組治療基礎上給予木丹顆粒(遼寧奧達制藥有限公司，國藥準字Z20080033)口服，1袋/次，3次/d。2組療程均為12周。

1.3觀察指標

1.3.1血糖和腎功能指標 檢測2組患者治療前后血糖指標：包括FPG、HbA1c；腎功能指標：包括UAER、肌酐(SCr)、尿素氮(BUN)、尿微量白蛋白(UAlb)。

1.3.2腎血流動力學 由操作熟練的專人使用彩色多普勒超聲診斷儀，分別于治療前及治療12周后進行檢測，探頭頻率3.5 MHz。患者取仰臥位，測量雙腎主動脈(MRA)和葉間動脈(IRA)的收縮期最大血流速度(Vsmax)、舒張期最低血流速度(Vdmin)、阻力指數(RI)和搏動指數(PI)。

1.3.3RAAS指標 治療前后分別抽取患者空腹靜脈血，以3 000 r/min離心10 min取上清液，采用ELISA法檢測血漿腎素(PRA)活性、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)和醛固酮(ALD)水平，嚴格按照試劑盒說明操作。

2 結 果

2.12組治療前后血糖和腎功能相關指標比較 2組治療后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN和UAlb水平均明顯降低(P均<0.05)，且試驗組各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

2.22組治療前后腎血管超聲多普勒檢查結果比較 2組治療后雙腎MRA和IRA的Vsmax和Vdmin增加(P均<0.05)，RI和PI降低(P均<0.05)，且試驗組治療后各指標改善情況優于對照組(P均<0.05)。見表3。

表2 2組治療前后血糖和腎功能相關指標比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

表3 2組治療前后腎血管超聲多普勒檢查結果比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

2.32組治療前后RAAS指標含量比較 2組治療后PRA、AngⅡ、ALD水平均降低(P均<0.05)，且試驗組治療后各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組治療前后RAAS指標含量比較

注：①與治療前比較，P<0.05；②與對照組比較，P<0.05。

3 討 論

隨著我國居民生活方式以及飲食結構的變化，2型糖尿病的患病率呈現逐年增高的趨勢，作為其并發癥之一的DN發病率亦出現高發現象，DN目前被認為是引起終末期腎病以及死亡的最主要原因之一。由于機體長期存在的糖代謝異常，激活炎性反應及氧化應激反應，引起腎臟血管內皮細胞損傷，舒張血管活性因子如一氧化氮(NO)合成減少，縮血管活性因子如內皮素-1(ET-1)釋放增多，導致血管收縮痙攣，腎動脈及其分支阻力增大，血流速度及血流量降低，引起腎組織缺氧缺血，加重腎損害[5]。另一方面，高血糖引起的循環血液黏稠度增大，亦能夠引起腎臟血流動力學異常，從而加重腎臟損害[6]。此外，機體中RAAS活性增高亦參與了DN的發生、發展，也是此類患者腎損害的關鍵環節之一。PRA、AngⅡ、ALD是RAAS系統合成釋放的重要神經內分泌激素，此類激素在調節腎血管張力、血流動力學、細胞外基質合成中具有重要作用。由于DN患者存在腎臟缺血，交感神經興奮，引起PRA增高，AngⅡ、ALD合成顯著增加，一方面通過血流動力學效應(引起腎血管收縮)增加腎小球毛細血管壓力，從而加重腎小球負擔；另一方面還能夠誘導成纖維細胞增殖以及細胞外基質(ECM)增加，引起腎組織纖維化，加重腎臟損傷。

鑒于DN的發病機制和相關因素，目前臨床多采用循證醫學的觀點給予針對性治療。纈沙坦是一種常見的ARB類藥，該藥能夠通過競爭性抑制AngⅡ與AT1結合，改善人和動物的腎小球血流動力學效應和腎小球結構，減輕腎小球硬化，降低血壓和減少血管內ECM的積累[7]。纈沙坦還可以降低DN患者的尿蛋白，而且其對于腎臟的保護作用不依賴于對血壓的降低[8]。但由于DN發病機制復雜，單獨使用ARB類藥物治療不能完全阻止腎損害的進一步發展，反而會帶來高鉀血癥、體位性低血壓等不良反應。為提高療效，近些年中西醫結合治療DN逐漸受到臨床醫生的重視。

中醫學認為糖尿病腎病中醫辨證分型多為氣虛血瘀證，此類患者機體陰虛氣虛，引起全身脈絡血運不暢，致腎失封藏，精微外泄而發本病。故治宜活血通絡、益氣養陰。木丹顆粒由黃芪、延胡索、三七、赤芍、丹參、川芎、紅花、蘇木、雞血藤等中藥組方，其中黃芪具有益氣、祛瘀、通絡之功效，可調節血糖血脂，改善微循環，降低血液黏稠度，從而增加腎血流量，降低尿蛋白，減緩DN的進一步發展，且黃芪含有的活性成分黃芪多糖可以改善全身動脈血管(腎動脈、主動脈等)的動脈彈性和血管順應性，降低RAAS相關指標，改善機體的抗氧化能力及腎血流動力學[9]。黃芪中的黃芪甲苷單體可以降低血糖，減少24 h尿微量白蛋白，增加足細胞黏附分子表達，對足細胞黏附功能產生有益作用[10]。丹參能夠減輕局部瘀血，擴張外周血管，改善血液循環，抑制血小板聚集及纖維的過度增生，抗血栓形成，提高纖溶酶活性，促進纖維蛋白裂解，改善血流變特性，從而改善微循環，增加腎臟血流量[11-12]；還可以降低早期DN炎性因子的產生，改善血管內皮功能[13]，甚至對于慢性腎衰患者的腎血流動力學指標都有一定程度的改善作用[14]。三七的主要活性成分三七總皂苷有抗氧化、抑制糖基化終產物產生過多的作用，還可以下調腎組織中血管內皮細胞生長因子的表達，減緩腎臟病變的發展[15]。

本研究結果顯示，2組治療后FPG、HbA1c、UAER、SCr、BUN、UAlb及腎血管血流動力學和RAAS指標均顯著改善，且試驗組的改善情況優于對照組，提示纈沙坦聯合木丹顆粒治療DN能夠更有效改善患者的腎功能，兩者之間可發揮協同效應，通過改善腎臟血流動力學和阻斷RAAS來實現療效最大化。

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