治療前中性粒細胞與淋巴細胞比值對食管鱗癌患者放療預后的價值

周鵬飛，姚曉軍，李麗娜，李 密，董 娟，祁聯芬，蔣成明，鄧運冰，王鑫和，張洪偉

食管癌是我國常見惡性腫瘤之一，在我國的發病率和死亡率分別居第五位和第四位[1,2]。我國食管癌的病理類型以鱗癌為主，西方國家則以腺癌為主。多數患者診斷時往往由于局部分期較晚、基礎疾病較多或已經發生遠處轉移等，失去了手術治療的機會。對于局部晚期食管癌而言，放療是主要的治療手段。當前放療對于食管癌患者生存的改善尚無有效的預測手段。最近的研究表明，全身炎癥的存在與各種類型癌癥的存活率低有關。中性粒細胞與淋巴細胞比值(neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR)在肺癌[3]、宮頸癌[4]和胃癌[5]等多種腫瘤的治療預后中的預測價值已經得到證實，但在食管癌，尤其是食管鱗癌的放療中的研究極少。本研究回顧性分析了125例局部晚期食管鱗癌患者的臨床資料，探討治療前NLR對食管鱗癌放療患者預后中的預測價值。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析從2011年3月至2014年3月在我院胸部腫瘤科收治的125例初治行根治性放療的局部晚期食管鱗癌患者，經根治性放療后隨訪3年或隨訪至死亡的患者的臨床病理資料。臨床分期標準參照2009年第五屆全國食管癌放療研討會通過的“非手術治療食管癌的臨床分期標準(草案)”進行。

1.1.1 納入標準：(1)年齡18-85歲，性別不限；(2)卡氏評分>70分；(3)組織學活檢確診為食管鱗癌；(4)無遠處轉移；(5)預計生存期>3個月；(6)無放療禁忌。排除標準：(1)“非手術治療食管癌臨床分期”中T1-2的病例；(2)未完成放療前基線檢查；(3)未完成根治性放療；(4)入院時合并全身感染；(5)其他可能導致患者無法完成根治性放療的疾病或因素；(6)治療后30天內出現急性嚴重并發癥或死亡；(7)接受新輔助化療。

研究共入組患者總數125例，其中男102例，女23例；胸上段癌20例，胸中段癌67例，胸下段癌38例。KPS評分70-90分。所有患者均為經食管內鏡活檢，病理診斷的食管鱗癌，放療前均行體格檢查了解全身情況以及血常規、肝腎功、食管吞鋇造影、胸腹部增強CT、頭顱MRI/CT、腹部及鎖骨上超聲等檢查。所有患者均進行根治性放療。其中，43例患者接受同步化療，25例患者接受序貫化療(化療方案為含氟尿嘧啶或鉑為基礎的單藥或聯合方案)。

1.1.2 放療方法 所有患者均采用直線加速器6MV高能X線放療。食管病灶及累計淋巴結區放療劑量為60-66Gy，對各段食管相應的淋巴結引流區放療劑量為50Gy。常規放療1.8-2Gy/次，1次/d，5d/周，45-50Gy時縮野。放療控制肺V20≤30%，V30≤20%；心臟V40≤30-40%；脊髓最大劑量<45Gy。

1.2 隨訪情況 治療結束后開始隨訪，1年內3個月隨訪一次，1年后半年隨訪一次。主要以門診及電話等方式隨訪。隨訪內容包括進食情況、食管內鏡、胸腹部CT、超聲檢查等。以病理確診為開始日期，終點為患者死亡日期。隨訪時間截止至2017年3月。全組患者3年總生存率為32.6%。

1.3 放療前NLR的計算及界值 收集患者放療前1周內抽取的外周靜脈血送檢，根據血常規檢查結果記錄外周血中性粒細胞與淋巴細胞絕對值，并計算NLR值。參照以往的研究將3作為NLR的臨界值[6]，將患者分為高NLR組(≥3)和低NLR組(<3)進行分析。

1.4 統計學方法 采用SPSS17.0軟件進行統計分析。計數資料采用χ2檢驗，單因素分析采用Kaplan-Meier法計算總生存率，組間比較采用log rank檢驗。多因素分析采用Cox比例風險回歸模型。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 放療前NLR與食管鱗癌患者的臨床病理特征的關系 患者的臨床病例特征見表1。125例食管鱗癌患者中，男性102例(81.6%)，女性23例(18.4%)；中位年齡為64歲(范圍：47～82歲)。以3為NLR截點，將患者分為高NLR組(≥3)和低NLR組(<3)。根據數據資料得到，90例(72%)患者被納入低NLR組，35例(28%)被納入高NLR組。如表1所示，低NLR組與高NLR組之間的年齡、腫瘤分期、吸煙史、腫瘤部位、合并化療情況的差異均無統計學意義(P值均>0.05)；而性別、飲酒史和腫瘤分化程度的差異有統計學意義(P值均<0.05)。

表1 高NLR組和低NLR組食管鱗癌患者的臨床病理特征

2.2 治療前NLR和其他臨床病例因素預后意義的單因素分析全組患者3年生存率為32.6%，其中高NLR組患者3年生存率為31.7%，低NLR組患者為34.8%，Kaplan-Meier生存分析顯示差異有統計學意義(P=0．012)。見圖1。單因素分析結果顯示(見表2)：吸煙史、臨床分期、合并化療和NLR是決定患者預后的影響因素(均P<0．05)，而性別、年齡、飲酒史、分化程度和腫瘤部位對預后無顯著性影響(均P>0.05)。

表2 食管鱗癌放療患者預后影響因素的單因素分析結果

2.3 食管鱗癌放療患者預后影響因素的多因素分析 將單因素分析結果有統計學意義的因素吸煙史、臨床分期、合并化療和NLR納入多因素分析，結果如表3。Cox多因素分析結果顯示合并化療、臨床分期和NLR仍是影響食管鱗癌放療患者的獨立預后因素(均P<0．05)，而吸煙史不能作為預后的獨立預測因素(P=0.35)。

表3 食管鱗癌放療患者預后影響因素的多因素回歸分析

圖1 治療前高和低NLR組食管鱗癌放療患者的總生存曲線

3 討 論

近年來，隨著人們對腫瘤發生和發展規律認識的不斷深入，越來越多的證據表明，全身炎性反應與惡性腫瘤的進展、侵襲及轉移相關[7,8]。淋巴細胞是宿主免疫的關鍵組成部分，該細胞的減少導致腫瘤免疫功能障礙[9,10]。嗜中性粒細胞增多可能為腫瘤細胞的發育和發展建立了充分的環境。外周中性粒細胞已被證明含有和分泌血管內皮生長因子、IL-18和基質金屬蛋白酶[11,12]，其有助于腫瘤相關的血管發生、腫瘤生長和轉移。由于免疫功能取決于全身性炎癥，因此在炎癥反應高的患者中可以抑制識別腫瘤細胞的細胞毒性T淋巴細胞的抗腫瘤活性[13]。所以，淋巴細胞的減少和中性粒細胞的增多都會促進腫瘤的發展，從而影響患者的預后。

臨床用來判斷食管鱗癌患者預后的臨床病理因素主要包括原發腫瘤浸潤深度、長度、淋巴結轉移狀態、腫瘤分化程度及手術后病人術后TNM分期等，其中淋巴結轉移狀態是影響預后的最主要因素，在術后患者中，上述因素更容易體現。然而，對于非手術治療晚期食管鱗癌的患者，預后因素并不明確。本研究發現吸煙史、臨床分期和合并化療是影響晚期食管鱗癌放療患者預后的因素。生活方式特別是吸煙，是眾所周知的食管癌危險因素。然而，吸煙對食管癌生存的影響知之甚少，在過去幾十年中，大多數研究一直側重于吸煙與癌癥發病率之間的關系[14,15]。最近，Wang等[16]和Yaegashi等[17]的研究報道了有吸煙史的食管癌患者的預后相比無吸煙史的更差。然而，我們的研究結果顯示吸煙并不是晚期食管鱗癌放療患者預后的獨立預測因素。因此，關于吸煙與食管鱗癌預后的關系，還需更大、設計更好的研究來證實。韓春等研究報道了225例非手術治療食管癌放療患者的臨床分期對于預后的評價意義[18]，同樣我們的研究結果也證實了臨床分期的預后價值。另外，周宓等[19]研究了68例晚期食管癌放療患者發現合并化療的患者生存有改善，與本研究的結果一致。以上結果顯示，臨床分期和合并化療都是晚期食管癌放療患者預后的有效預測因素。因此，臨床上可以根據這些預后因素，對患者選擇合適的治療方案，以提高晚期食管癌放療患者的預后。

NLR可以反映惡性腫瘤的炎性反應與人體抗腫瘤免疫之間的平衡狀態，已被證實與多種實體腫瘤患者的預后相關，也有研究報道NLR在食管癌患者中的預后價值[20,21]，但目前很少有研究探討NLR對局部晚期食管鱗癌放療患者預后評估中的價值。本研究發現治療前高NLR組患者與較差的預后相關，并且NLR可以作為局部晚期食管鱗癌放療患者預后的獨立預測指標。Sato等[13]研究的260例行放化療的日本晚期食管癌患者和Yoo等[22]研究的138例亞洲局部晚期食管癌患者都發現NLR是預后的有效指標，與本研究結果一致。我們的研究都揭示了NLR可以作為晚期食管鱗癌患者有效的預后指標，鑒于其測量的方便性與可及性，將對患者的風險分層有極大的幫助，進而有助于臨床上選擇個體化的治療方案以改善預后。因此，具有低風險的患者(低NLR)，尤其是伴老年或其他體質較差等因素，可盡可能的避免多種治療模式如合并化療等帶給機體帶來的不良影響。

本研究還發現，治療前NLR與晚期食管鱗癌患者的腫瘤惡性分化程度相關。這可能是因為分化程度差的患者腫瘤細胞對宿主的侵犯能力更強，導致淋巴細胞數目相對減少。同時可能是由于副腫瘤綜合癥導致粒系集落刺激因子等造血因子的異常升高，從而使外周血中腫瘤相關中性粒細胞增加[3]。蘇子劍等研究了345例食管癌患者也顯示術前NLR與腫瘤分化程度相關[23]，與本研究的結果一致。然而，Chen等人研究475例食管癌患者的臨床資料，發現術前NLR與腫瘤分化程度沒有相關性[24]。造成我們結果差異的主要原因可能是由于本研究的群體是非手術的食管鱗癌放療患者，其通過食管鏡取得的活檢組織標本有限，對于判斷腫瘤的分化程度可能存在一定的影響。另外，鑒于以往關于這類的研究甚少，而且研究的人群隊列有限，NLR與腫瘤分化程度的關系尚不明確，因此仍需要規模更大和設計更好的研究來進一步驗證本研究的結論。

在以往的研究中，對NLR界值的定義變異很大，也有不同的關于NLR界值選取的方法，包括中位值、受試者工作特征曲線法等。最近蘇子劍等[23]研究了345例中國食管癌手術患者顯示術前高NLR(NLR≥2.21)可以作為預后的獨立危險因素，術前NLR較高的患者總生存率和無病生存率均較低。Sato等[13]研究了260例行放化療的日本晚期食管癌患者發現NLR是預后的有效指標可以作為復發和死亡的獨立預后指標。然而，Rashid等對294例英國食管癌手術患者的研究以3.5為NLR截點顯示術前NLR對預后無有效的預測價值[25]。造成上述研究結果差異的原因可能有研究地域和人群本身存在的特異性、NLR截點選擇不同、患者治療方式不同以及樣本量的限制。因此NLR與食管癌預后的關系仍未十分明確，以后需要更大且多中心的樣本量和更優化的方法來確定NLR的截點值，以實現其在臨床工作中的使用價值。本研究將3定為NLR的臨界值將患者分組為高和低NLR組，這個截點是根據已有的大多數關于食管癌患者的研究確定的[6,13,26-27]。由于其使用的普遍性，可以排除因患者本身的特異性或研究設計的不足所帶來的偏倚，使得我們的研究結果更具有實用性和可靠性。

本研究也存在一些不足。首先，雖然本研究最大限度地避免了接受新輔助化療等影響生存的混雜因素，但這是一項單中心、小樣本的回顧性研究，已知這種設計傾向于某種程度的選擇偏倚。另外，本研究中的患者是非手術且行根治性放化療的患者，難以獲得完整的病理資料。本研究中的臨床分期，盡管是經EUS、增強CT或PET-CT明確，但是與術后病理學分期不能完全等同[28]。因此，在這種方法可以應用于常規臨床研究之前，需要開展多中心、大樣本的前瞻性研究進一步驗證本研究的結論。

總之，本研究結果顯示，治療前NLR可作為晚期食管鱗癌放療患者的獨立預后因素。相對于其他腫瘤標志物，NLR作為簡單、方便和經濟的療前預測指標，以識別可能存在高風險的患者，在臨床實踐過程中，可以幫助更好的評估食管鱗癌放療患者的預后，對于非手術食管鱗癌患者的治療風險管控具有一定的預測價值。

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