血液透析濾過治療非糖尿病終末期腎病54例及對胰島素抵抗和炎性因子水平的影響

閆 曦 ，徐 鳳 ，桂 娜，智 霞

（1.河北省衡水市人民醫院生殖醫學科，河北 衡水 053000； 2.河北省邯鄲市中心醫院，河北 邯鄲 056001）

慢性腎衰竭（chronic renal failure，CRF）患者普遍呈現胰島素抵抗（insulin resistance，IR）和微炎癥狀態，IR和多種炎性因子介導的慢性炎癥狀態均是加重腎功能減退和促發心腦血管事件的獨立危險因子[1]。非糖尿病CRF 發展至終末期腎病（end-stage renal disease，ESRD）階段，IR 發生率為 46.15% ～77.42%[2]，35% ～65% 的非糖尿病性終末期腎病（non-diabetic end-stage renal disease，NDESRD）患者表現出慢性持續性炎癥[3]。目前，維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）是維持ESRD生命的主要手段，高通量血液透析（high flux hemodialysis，HFHD）較常規低通量血液透析（low flux hemodialysis，LFHD）具有更大的超濾系數和吸附功能，能更好地清除多種炎性介質。血液透析濾過（hemodiafiltration，HDF）是在透析基礎上加用高通透性濾過膜，濾出并置換含大中分子毒素體液的血液凈化方法。本研究中分別采用HDF及HFHD治療CRF，并比較了對維持性血液透析NDESRD患者IR與炎性因子水平的影響。現報道如下。

表1 兩組患者一般資料比較

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡小于65歲；需非糖尿病腎病維持性血液透析；既往采用低通量血液透析治療，且規律透析；透析齡超過6個月；預計生存期大于6個月；簽署知情同意書；研究內容獲得醫院醫學倫理委員會批準。

排除標準：惡性腫瘤、精神病；心、肝、甲狀腺功能異常；激素或免疫抑制劑使用史；研究前1個月內發生過心血管事件或感染性疾病；入組前進行HFHD或HDF治療。

病例選擇與分組：選取醫院2015年10月至2016年9月收治的擬行MHD的105例NDESRD患者，根據隨機數字表法分為HFHD組（51例）和HDF組（54例）。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

1.2 方法

HFHD組：前臂動靜脈內瘺建立血管通路，采用德國費森尤斯4008B型透析機與FX60聚砜膜透析器[Helixone 膜面積 1.4m2，超濾系數 UFR46mL /（h·mmHg）]及碳酸氫鹽透析液，設定透析血流量250 mL/min，透析液流速500 mL/min，每次透析4 h，每周透析3次。透析時常規予低分子肝素、鈣離子拮抗劑、鐵劑、促紅細胞生成素、血管緊張素轉換酶抑制劑、左卡尼汀等藥物。

HDF組：采用德國費森尤斯F6HPS透析器[Helixone 膜面積 1.3 cm2，UFR 5.5 mL /（h·mmHg）]，每周透析2次；在此基礎上，采用費森尤斯4008BS血濾機[Helixone 膜面積 1.8 m2，UFR 59 mL /（h·mmHg）]每周進行1次血液透析濾過，置換液采用后稀釋法，置換液流速 60～80 mL/min，置換液總量 18～20 L。其余均同HFHD組。

1.3 觀察指標

患者入組透析治療前10 min與6個月后透析結束前10 min采靜脈血測定腎功能指標、糖代謝指標及炎性因子指標，即空腹血糖（FPG）、空腹血漿胰島素（FINs）、甲狀旁腺素（PTH）、β2- 微球蛋白（β2-MG）、尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、腫瘤壞死因子 -α（TNF-α）、白細胞介素 -6（IL-6）、C 反應蛋白（CRP）及瘦素（LEP）；首次透析與6個月后末次透析聯機在線讀取尿素清除指數（Kt/V）， Kt/V＝ -ln（R-0.008 t） +（4-3.5 R） ×UF/W，R為透析后BUN與透析前比值，t為該次透析時間，UF為透析超濾量，W為透析后患者體質量；通過穩態模型（HOMA）計算治療前與治療6個月后胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR＝FINs×FPG /22.5，取其自然對數值。其中，PTH，FINs，TNF-α，IL-6 采用Beckman UniCel DxI全自動免疫分析儀測定，BUN，SCr，LEP，β2-MG，CRP 采用 BeckmanAU5800 全自動生化分析儀測定。

1.4 統計學處理

采用SPSS 22.0統計學軟件分析。定量數據均符合正態分布，用均數±標準差（s）表示，行 t檢驗；定性資料用百分率（%）表示，行 χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表3。

3 討論

減輕IR對ESRD階段預防心血管并發癥，保護殘留腎功能尤為必要。CRF患者體內普遍存在免疫功能紊亂及炎性因子的調控異常[4]。腎功能減退可造成體內大分子毒素和促炎性因子清除減少，發展至ESRD階段，MHD治療者則普遍存在微炎癥狀態，是指雖無局部或全身顯性的臨床感染征象，但體內存在持續低水平炎癥狀態[5]。微炎癥狀態可直接表現為 TNF-α，IL-6，CRP等炎性介質水平升高[6]。微炎癥狀態可導致腎小球系膜基質增生、腎小球硬化和放大炎性反應，加重腎臟在內的多器官損傷，同時可破壞血管內皮細胞穩定，誘導氧化應激，促進動脈粥樣硬化，加重心血管事件的發生[7]。同時，上述炎性因子在IR的發生過程中意義重大。TNF-α可通過抑制胰島素受體酪氨酸激酶活性而加重IR[8]。IL-6能抑制過氧化酶體增殖物激活受體γ基因的表達，降低機體對胰島素的敏感性[9]，同時誘導肝臟合成CRP[10]。CRP是一種急性時相反應蛋白，可介導免疫炎性反應，促進內皮細胞受損，影響肝臟、肌肉對葡萄糖的降解等多種途徑導致胰島素分泌增加，加重IR[11]。

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數與體內尿毒癥毒素水平比較（s）

表2 兩組患者治療前后胰島素抵抗指數與體內尿毒癥毒素水平比較（s）

組別HFHD 組（n＝51）HDF組（n＝54）時間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值lnHOMA-IR 2.67 ± 0.49 1.94 ± 0.40 0.72 ± 0.12 2.63 ± 0.43 1.69 ± 0.32 0.94 ± 0.15 8.321＜ 0.01 FINs（mU /L）13.29 ± 3.52 10.74 ± 3.13 2.53 ± 0.49 12.81 ± 3.06 9.58 ± 2.73 3.23 ± 0.68 6.076＜ 0.01 PTH（pg/L）283.7 ± 65.2 242.3 ± 54.8 41.3 ± 9.7 295.4 ± 57.8 248.7 ± 48.5 46.6 ± 11.5 2.557 0.012 2-MG（mg/L）14.52 ± 2.72 9.54 ± 1.88 4.97 ± 1.21 14.15 ± 2.46 7.57 ± 1.35 6.46 ± 1.73 5.137＜ 0.01 BUN（mmol/L）27.11 ± 7.05 12.64 ± 1.92 14.45 ± 3.96 25.48 ± 7.23 11.95 ± 2.18 13.51 ± 3.42 1.304 0.195 SCr（ mol/L）878.6 ± 253.3 345.2 ± 97.5 533.5 ± 132.8 903.7 ± 287.1 357.2 ± 84.7 546.4 ± 116.6 0.528 0.599

表3 兩組患者治療前后炎性因子與瘦素水平比較（s）

表3 兩組患者治療前后炎性因子與瘦素水平比較（s）

組別HFHD組（n＝51）HDF組（n＝54）時間治療前治療后差值治療前治療后差值t值P值TNF- （pg /mL）92.3 ± 22.5 78.5 ± 21.6 13.7 ± 4.5 96.2 ± 24.0 75.3 ± 19.2 20.8 ± 6.3 6.673＜ 0.001 IL-6（pg/mL）115.3 ± 32.3 98.4 ± 20.5 16.9 ± 5.2 121.5 ± 35.0 97.7 ± 19.8 23.8 ± 9.0 4.843＜ 0.001 CRP（mg/L）13.41 ±3.52 8.58 ±2.72 4.82 ±1.45 12.65 ±3.13 6.97 ±2.29 5.68 ±1.82 2.685 0.008 LEP（ g/L）10.26 ±2.57 7.59 ±1.65 2.66 ±0.59 10.75 ±2.23 7.18 ±1.86 3.57 ±0.75 6.930＜ 0.001

目前，MHD是ESRD患者維持生命的主要治療方法。HD是借助半透膜兩側血液和透析液的濃度梯度差原理，通過彌散、吸附、對流等清除體內尿毒癥毒素，同時補充電解質的方法。HD治療的最高目標是確保透析的充分性，即除達到足夠的尿素、肌酐等小分子代謝廢物清除外，還應清除中大分子（如PTH、β2-MG）毒性物質或毒性物質[12]。常規LFHD透析膜孔徑及超濾系數較小，透析清除的物質主要是相對分子質量小于500 D的小分子毒素，而不能有效清除相對分子質量介于500～12 000的中分子毒物和大于12 000的大分子毒素[13]，而中大分子毒素，如 PTH，β2-MG，TNF-α，IL-6，CRP及糖基化代謝終末產物等正是導致ESRD及心血管病、感染、β2-MG相關淀粉樣變、腎性骨病等透析并發癥的元兇。因此，有效清除MHD患者體內的中、大分子毒素和炎性因子為確保臨床透析效果的關鍵。中、大分子毒素的清除效果與透析膜的性質密切相關，HFHD透析器透析膜孔徑與超濾系數較高，因此具備較高的通透性及溶質擴散性能，有助于提高中分子毒素的清除，改善微炎癥狀態。HDF是在HD治療基礎上，增加對流流程，通過超濾系數高、孔徑大的透析膜從血中濾出中分子蛋白結合類毒素并等量置換體液的方法，具有同時清除小、中分子的能力。HFHD及HDF雖然均較LFHD的透析效果更顯著，但2種透析方法對NDESRD行MHD患者IR的改善及炎性因子的清除效率目前仍未明晰。

本研究結果表明，2種透析方法對BUN及SCr等小分子毒素的清除效率無明顯差異，說明二者清除小分子毒素的效率相近；HDF組治療后FINs，PTH，β2-MG，TNF-α，IL-6，CRP的下降絕對數值及HOMA-IR的改善數值均顯著高于HFHD組。此外，LEP是脂肪細胞分泌入血的含146個氨基酸的單鏈蛋白質，相對分子質量為16 000，能誘導氧化應激與炎性反應[14]。高LEP血癥與尿毒癥患者動脈粥樣硬化與心血管事件呈正相關[15]。結果顯示，HDF對LEP的清除效果亦優于HFHD。考慮到TNF-α等多種炎性介質與IR密切相關，可以推測HDF對IR的改善與對炎性介質的清除效率更高有關，體內微炎癥狀態的改善減輕了對胰島β細胞及胰島素受體的刺激，有助于減少FINs生成，減輕高胰島素血癥[16]，進而更有效地改善患者的IR。

綜上所述，對于維持性血液透析治療NDESRD患者，HDF與HFHD均能進一步清除血液中大分子毒素與炎性介質，HDF較HFHD更能改善IR與微炎癥狀態。但本研究樣本量較小，尚需高質量、大樣本臨床研究進一步加以證實。

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