淺層X線治療家族性良性慢性天皰瘡

柴澤民 單曉峰 王長亮 田洪青

家族性良性慢性天皰瘡又名Hailey-Hailey病(HHD)，是一種罕見的由ATP2C1基因突變導致的常染色體顯性遺傳性皮膚病[1-3]，其基本損害是在紅斑或正常皮膚上出現水皰,伴有糜爛、滲出、結痂和裂隙,可伴瘙癢或疼痛。此病易發生于皺褶部位如腋窩、腹股溝及頸部等。局部或全身的治療方案很多，如糖皮質激素、環孢素、他克莫司、氨苯砜、甲氨蝶呤以及阿維A等[4]，但療效不滿意，復發和局部感染常常令患者難以耐受。此外，一些侵入性方法如激光、光動力療法、放射治療、注射A型肉毒毒素、窄波UVB及磨削手術等有一定的治療效果[5-12]。其中，放射療法治療頑固性HHD的報道引起我們的關注。

早在1959年，Saekany等[13]運用一種低激發能量的長波放射線又叫Grenz rays來治療HHD，取得了良好的效果。之后，一些學者將放療運用到HHD的治療上，包括Grenz rays、淺層X線及電子線放療(EBRT)。其中，EBRT是由電子組成的一種特殊類型的放射線治療手段，它在超出表皮2～2.5 mm后會突然的衰減，所以其對深層的皮膚及組織沒有影響[5,17]。而許多的研究呈現出兩個相反的觀點，有的結果證明放療有益[13,15-17]，有的則認為放療效果并不理想[14]。我們應用低劑量的淺層X線對HHD進行治療觀察。

1 一般資料

自2014年12月至2017年11月本院診治的5例HHD患者(年齡在48～72歲之間，平均59歲)入選本研究，所有患者病程均較長(3～50年，平均22年)，根據典型皮損及組織學檢查確診為家族性良性慢性天皰瘡。皮損多累及頸部、腋下、腹股溝及會陰等部位。所有患者均使用過多種藥物治療，包括外用類固醇、抗生素及他克莫司等，系統運用羅紅霉素、沙利度胺、氨苯砜、阿維A、環孢素及雷公藤等，皮損得到初步改善，但在一定時期內，糜爛、潰瘍又會復發或加重。患者的一般資料見表1。

2 方法

患者簽署淺層X線放療知情同意書后，采用SRT-100淺層X線治療系統(美國Sensus Healthcare 公司生產)進行淺層X線放射治療。根據患者皮損部位及大小，選用合適的限光筒，確保皮損盡可能包括在放療范圍內。正常皮膚與腺體(甲狀腺、睪丸等)使用鉛衣或鉛板遮擋。依據Saekany等[13]和Roos等[14]的2篇報道及患者初始皮損的嚴重程度和對放射線的耐受程度制定治療方案，計劃總放射劑量9～12 Gy，分3～4次給予，每周1次，管電壓設定為50KV。具體的治療方案見表2。

表1 臨床特征總結

表2 放射治療細節

注：FSD為皮源距；AI HVL為鋁半價層

3 結果

3例患者治療后皮疹完全消退痊愈，2例部分改善。隨訪4～35個月，無復發或病情加重的病例。

3例皮疹完全消退的患者，第1例患者在放射治療20天后隨訪，糜爛、潰瘍面治愈70%以上，但仍有部分沒有改善；2個月后的再次隨訪顯示皮損完全消退，但留有色素沉著。在之后長達35個月的隨訪調查中，該患者糜爛、滲出、裂隙完全消退，色素沉著也慢慢消退至不見。見圖1。

第2例在放療結束后的第一次隨訪皮疹即完全消退，之后分別于第6個月、16個月時的隨訪均顯示皮損消退，未再復發。

最后一個皮疹完全消退的患者，在雙側腋下放療結束后1個月時進行評估，大部分皮損改善，少部分糜爛殘留，為進一步促進皮損痊愈，遂增加3Gy的放療劑量，總累積劑量9Gy。第1次放療結束后4個月隨訪，腋下皮損完全消退且無復發，僅留有色素沉著，遂繼續予腹股溝處放射治療；在第6個月、8個月及16個月的隨訪過程中，腋下和腹股溝處皮損完全消退，無復發，且色素沉著漸漸消退至不見。

a：患者1淺層X線放療前；b：患者1淺層X線放療后

2例部分改善的患者中，第1例患者同時給予雙側腋下和腹股溝放射治療，放療結束后20天評估，約70%以上皮損有明顯改善，但20%以上仍有裂隙、糜爛面，且雙側腹股溝出現暫時性的紅斑反應，遂腋下僅給予2次放療。第5個月時為加快腋下皮損愈合，再次給予腋下3Gy的放療劑量，總放射累積量同腹股溝一樣為9Gy。但第6個月、16個月時的隨訪調查仍顯示皮損未完全好轉，并留有色素沉著。

第2例未完全好轉的患者首先于腋下行淺層X線放射治療，放療結束后1個月評估時約80%皮損改善，遂繼續于腹股溝處行放射治療，劑量方案同腋下治療方案。第1次放射治療后的2個月、4個月及6個月的隨訪中，患者腋下及腹股溝處的皮損80%以上明顯改善，但是部分區域仍有少許增生性皮損，同時留有色素沉著。值得一提的是，在4個月隨訪的時候，為加快皮損好轉，患者要求增加一次放射治療，遂給予腋下及腹股溝一次劑量為3.00Gy的放射治療，兩部位累積量均達到12Gy，但是患者的皮損仍未完全好轉。

4 討論

HHD的治療沒有特效的藥物，造成了它慢性、復發性及難治性的臨床特點。目前有關HHD的治療分兩類：第一類是常規、傳統的治療，包括口服和外用抗生素、糖皮質激素等；第二類則是侵入性、創傷性的治療方法，其中就包括放射療法[5]。傳統的治療手段往往起效慢，容易復發，給患者造成極大的困擾，而新的治療方法尚缺乏大規模的臨床實驗。所以，探究一種快速緩解病痛、不易復發的治療方法非常重要。

Saekany等[13]進行淺表放療(10 kV，累積1～3次，每次2～4 Gy)，累積放射劑量最高達到15Gy，其結論認為放療有效。Roos等[14]報道2例患者(45～55 kV，4 ×2 Gy/5 ×3 Gy/10 ×2 Gy)，累積放射劑量最高達到38Gy，他們認為雖然淺表放射治療可能暫時緩解疾病，但患者獲益是有疑問的。這兩篇報道都是關于淺層X線治療HHD，所不同的是，一個結果有益而另一個結果卻不支持放療。之后，Narbutt等[15]于2007年報道1例采用電子線放射治療(7.5 MeV，累積10次，每次2Gy，5次/周)，總累積量達到20Gy，其結果認為放療在治療局部HHD有效但并不影響一般病程。隨后，Narbutt等[16]在2010年繼續報道了3例采用電子線放射治療(6～8 MeV，累積10次， 每次2Gy，5次/周)家族性良性慢性天皰瘡患者，其結論和之前的一致，均認為電子線放療是有效的，但是不影響HHD的一般病程。在這之后，Graham等[17]于2016年報道了2例電子束放射治療(累積10次，每次2Gy，累積量20Gy)頑固性HHD患者，他們的結論電子束放射治療是一種有效的治療頑固性HHD的方法，應該被應用到HHD的輔助治療里。

X線是一種高能量的電離電磁輻射，可對雙鏈DNA產生致命的破壞效果，當X線為生物組織吸收時，原子將發射出一個電子，在局部釋放大量能量，其結果造成正在復制、分裂的細胞發生死亡或者導致細胞功能紊亂[18]。而這可能是淺層X線治療HHD的機理，比如細胞死亡造成表皮細胞過度增殖被抑制或者造成免疫抑制等[17]。我們的5例患者只接受了最高累積放射量12Gy的淺層X線放療，總體上效果明顯。在隨訪的4～35個月中，除了色素沉著外，皮損均未復發或加重。和之前報道的累積放射量20～38Gy效果有所差別，特別是Roos等報道的2例患者，他們認為低劑量(4×2.00 Gy，5×3.00 Gy，累積劑量8～15Gy)似乎無效，于是增加放射累積量，然而效果不明顯，放射累積量的增加并沒有對疾病產生遞加的好處。我們猜測這種結果可能是進行療效評估的時機以及隨訪的時間長度不同造成的。

因為疾病本身的特點以及患者的依從性和耐受性不高，我們沒能進行患者的左右側自身對照，而是給患者同時在患病的兩側進行放療。這導致了我們的結果不能精準的反應患者疾病治療的具體情況，而只能提供一定的參考。另外，放療的不良反應包括短暫的紅斑反應，照射部位的色素沉著以及患皮膚癌的風險。我們的研究中僅有1例患者出現暫時性紅斑反應，4例患者曾出現過色素沉著。因為照射劑量小的原因，本研究結束時尚未發現有患者出現皮膚癌的情況。

總之，依據之前文獻的基礎和我們的結果，淺層X線放療可以是本病的一個新的治療手段，而低劑量的淺表放療對于本病可能是更好選擇。當然，對于這種慢性、復發性及自發緩解性的皮膚病，淺層X線還需要長期更嚴謹的研究。

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