依巴斯汀對慢性自發性蕁麻疹患者血清白介素25、33水平影響

吳蓮花

慢性自發性蕁麻疹為一常見的反復發作皮膚病。其病因復雜、治療難度大，常對患者生活造成極大困擾。目前研究認為Th細胞亞群失衡在其發病機制中起重要作用，表現為Th2型免疫增強[1-2]。細胞因子白介素（IL）-25、33均可誘發Th2型免疫應答，本研究通過檢測慢性自發性蕁麻疹患者血清二者表達水平，分析其與病情嚴重程度的相關性，探討白介素25、33與慢性自發性蕁麻疹發病的關系。

1 對象與方法

1.1 研究對象

慢性自發性蕁麻疹患者50例，均來自2014年1月—2015年1月我院皮膚科門診，男28例，女22例，年齡16～55歲，平均（35±13）歲，病程2月～4年，平均（1.8±0.5）年。慢性自發性蕁麻疹患者組納入標準[3]：（1）病程≥6周；（2）病情處于活動期，風團每天發作或幾乎每天發作；（3）排除皮膚劃痕征陽性、寒冷性蕁麻疹、膽堿能性蕁麻疹、日光性蕁麻疹等特殊類型蕁麻疹；（4）既往無鼻炎、哮喘、特應性皮炎等過敏性疾病和自身免疫性疾病史；（5）1周內未服用抗組胺藥物，4周內未使用糖皮質激素及免疫抑制劑治療。排除標準：（1）合并嚴重心、肝、肺、腎等內臟疾病患者；（2）妊娠期、哺乳期婦女；（3）惡性腫瘤患者；（4）自身免疫性疾病患者；（5）已知對依巴斯汀過敏者。健康對照組20例，為健康志愿者，男11例，女9例，年齡23～50歲，平均（31±9）歲，均無嚴重心、肝、肺、腎內臟疾病、自身免疫性疾病及過敏性病史、家族史。兩組性別、年齡差異均無統計學意義（P＞0.05）。本研究經過醫院倫理學委員會批準，并簽署知情同意書。

1.2 方法

口服依巴斯汀10 mg 每日1次，連續服用28天。

1.3 療效觀察指標及評分標準

對患者的瘙癢、風團數量和大小分別在受試前、治療后按4級評分方法進行記錄[4]。（1）瘙癢：無癢感計0分；輕度瘙癢但不煩躁計1分，中度瘙癢尚能忍受計2分，嚴重瘙癢不能忍受計3分；（2）風團大小（最大直徑）：無風團計0分，直徑＜0.5 cm計1分，0.5～2 cm計2分，＞2 cm計3分；（3）風團數量：無風團計0分，1～6個計1分，7～12個計2分，超過12個計3分；所有計分之和為總積分。按照綜合癥狀積分將病情分為輕度（＜4分）、中度（4～6分）、重度（≥7分）。

1.4 標本收集及IL-25、IL-33水平測定

健康對照組、慢性蕁麻疹患者治療前后抽空腹靜脈血5 ml，分離血清。采用ELISA檢測IL-25、IL-33水平。具體操作步驟按試劑盒說明進行。IL-25、IL-33 ELISA試劑盒購自武漢華美生物工程公司，依巴斯汀購自西班牙艾美羅醫用藥物工業有限公司（批準文號：H20140162）。

1.5 療效判定

在治療前及治療后計算癥狀積分下降指數（symptom score reduce index，SSRI），SSRI=(治療前癥狀總積分-治療后癥狀總積分)/治療前癥狀總積分×100%。療效判定標準：完全控制為SSRI≥90%；顯效為60%～90%，有效為20～60%，無效為＜20%。有效率=（完全控制+顯效例數）/總例數×100%。

1.6 統計學方法

2 結果

2.1 臨床療效

47例患者完成規定療程，3例患者在治療過程中退出。治療后13例完全控制，22例顯效，有效率為74.47%。

2.2 血清IL-25水平

治療前慢性蕁麻疹患者IL-25水平明顯高于健康對照組（t=3.98，P＜0.05），見表1。IL-25表達水平與SSRI呈正相關（r=0.41，P＜0.05），輕、中、重度各級之間IL-25水平差異有統計學意義（F=9.65，P＜0.05），中度患者IL-25表達水平明顯高于輕度，重度患者IL-25表達水平明顯高于中度，見表2。依巴斯汀治療后IL-25水平明顯下降，與治療前比較有統計學意義（t=7.84，P＜0.05），與健康對照組相比差異無統計學意義（t=0.71，P＞0.05），見表1。

2.3 血清IL-33水平

治療前慢性蕁麻疹患者IL-33水平明顯高于健康對照組（t=2.49，P＜0.05），見表1； IL-33表達水平與SSRI呈正相關（r=0.48，P＜0.05）,輕、中、重度各級之間IL-33水平差異有統計學意義（F=10.64，P＜0.05），中度患者IL-33表達水平明顯高于輕度，重度患者IL-25表達水平明顯高于中度，見表2。依巴斯汀治療后IL-33水平明顯下降，與治療前比較有統計學意義（t=5.38，P＜0.05），與健康對照組相比差異無統計學意義（t=0.69，P＞0.05），見表 1。

3 討論

關于慢性自發性蕁麻疹的發病機制至今尚未完全闡明，近來研究認為Th2免疫增強起重要作用，Th2細胞因子的網絡失衡與其密切相關，細胞因子之間通過級聯放大作用發揮促炎或抗炎作用[5]。

表1 慢性自發性蕁麻疹患者治療前后血清IL-25和IL-33水平 （ x ±s，ng/L）

表2 慢性自發性蕁麻疹病情與IL-25和IL-33水平的關系 （ x ±s，ng/L）

IL-25是近來發現的IL-17細胞因子家族成員之一，亦被稱為IL-17E，與成他成員同源性較小，且生物學功能亦明顯不同于IL-17A和IL-17家族其他成員，主要來源于上皮細胞、嗜酸粒細胞及嗜堿粒細胞等，誘導嗜酸性粒細胞炎癥，介導過敏性疾病發病[6]。研究認為IL-25可誘導Th2細胞產生多種細胞因子和趨化因子，從而產生免疫反應[7]。IL-25主要通過活化p38MAPK和NF-κB兩條通路產生IL-4、IL-5以及IL-10，通過活化NF-κB誘導IL-6的產生；通過活化JNK信號通路誘導趨化因子如CXCL10、CXCL9以及CCL5的產生。

IL-33是IL-1受體家族成員ST2的配體，可作為分泌性細胞因子參與調節Th2免疫反應。ST2主要表達于肥大細胞和Th2細胞，在嗜酸粒細胞、嗜堿粒細胞、自然殺傷細胞。二者結合后通過下游信號分子髓樣分化因子88，IL-1相關蛋白激酶和腫瘤壞死因子受體相關因子6，使NF-κB和MAPK激活，從而調節基因轉錄，導致Th2細胞因子如IL-4、IL-5和IL-13的產生和隨后的生物學功能發揮[8-9]。

本次實驗發現慢性自發性蕁麻疹患者IL-25、IL-33較健康對照組明顯升高，經依巴斯汀治療4周后，患者外周血IL-25、IL-33明顯下降，這與Kay AB[5]研究結果一致。本次研究還發現慢性自發性蕁麻疹患者IL-25、IL-33表達水平與疾病嚴重程度呈正比。推測IL-25、33可能通過促進Th2介導的免疫反應參與慢性蕁麻疹發病。

綜上所述，IL-25及IL-33可能在慢性自發性蕁麻疹發病機制中起重要作用，可能成為治療的新靶點，為慢性自發性蕁麻疹治療提供新的策略，二者在發病中具體作用有待進一步研究。

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