線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征2例報道并文獻復(fù)習(xí)

賈 瑞， 趙中華， 鄭 麒， 劉文虎

線粒體腦肌病是由線粒體DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA缺陷(突變或缺失)導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能異常，從而引起線粒體呼吸鏈氧化磷酸化功能障礙為特點的一組遺傳性疾病。該病并不十分罕見，但其表現(xiàn)多樣，以腦、骨骼肌受累為主，也可出現(xiàn)聽神經(jīng)病、視神經(jīng)病、心肌病等表現(xiàn)，可表現(xiàn)為多種綜合征，臨床上容易出現(xiàn)誤診漏診，預(yù)后不佳。其中，線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發(fā)作綜合征(MELAS綜合征)為最常見的綜合征。本文報道2例MELAS綜合征的病例并進行文獻復(fù)習(xí)，對該病的臨床特點、診斷要點進行分析，以提高對該病的認識。

1 臨床資料

例1：女性，27歲，農(nóng)民。因“頭痛伴視物不清1 m，言語不利伴右側(cè)肢體抖動10余天”于2016年3月1日入院。患者約1 m前突發(fā)頭痛伴惡心嘔吐，嘔出胃內(nèi)容物數(shù)次，伴視物不清，無頭暈，無言語不利，無肢體麻木無力，無意識障礙，無肢體抽搐，無發(fā)熱，癥狀持續(xù)存在，當(dāng)?shù)蒯t(yī)院考慮“腦炎”，進一步至山東大學(xué)齊魯醫(yī)院就診，診斷考慮“線粒體腦肌病”，給予“左卡尼汀、B族維生素”等治療10余天，頭痛癥狀好轉(zhuǎn)出院，出院后口服“復(fù)合維生素B及維生素C”。10余天前患者出現(xiàn)言語不利，右側(cè)肢體活動欠靈活，伴肢體抖動，行走時步態(tài)欠穩(wěn)，逐漸加重，至我院就診收住院。患者既往“腎積水”病史1 y，曾行手術(shù)治療。曾有“心動過速”病史(不詳)。母親已故，死亡原因為“線粒體腦肌病”，患者阿姨與母親有類似癥狀，已故。姐妹3人，姐姐有“癲癇”病史，24歲已故，妹妹目前體健。患者已婚，已育1女，體健。入院查體：體溫36.6 ℃，脈搏120 次/min，呼吸19 次/min，血壓117/73 mmHg。體型瘦小，身高140 cm，體重40 kg，神志清楚，精神差，言語不利，雙瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反應(yīng)靈敏，雙眼球活動靈活，無眼震及凝視，雙眼右半側(cè)視野缺損，面紋對稱，伸舌居中。頸無抵抗，右側(cè)肢體抖動，肌力約4級，肌張力偏高，左側(cè)肢體肌力5級，肌張力可，四肢腱反射()，雙側(cè)巴氏征(-)。感覺檢查未見明顯異常。右側(cè)指鼻試驗欠穩(wěn)準(zhǔn)。心率120 次/min，心律齊，各瓣膜聽診區(qū)未聞及雜音。入院后檢查血乳酸2.8 mmol/L，最小運動試驗后血乳酸3.4 mmol/L(正常值0.7～2.1 mmol/L)。頭部MRI提示腦質(zhì)內(nèi)多發(fā)異常信號(左側(cè)大腦半球明顯且腦腫脹、有占位效應(yīng))伴腦萎縮，符合線粒體腦肌病MRI表現(xiàn)；頭部MRA提示左側(cè)大腦中動脈細小分支較對側(cè)增多(見圖1)。腦電圖提示廣泛性異常腦電圖，背景為廣泛性慢波，以中、高波幅不規(guī)則δ和θ波，兩側(cè)欠對稱，雙側(cè)不穩(wěn)，未見癲癇波。左側(cè)肱二頭肌肌肉活檢病理(見圖2)提示肌纖維大小輕度不等，小纖維呈多邊形；部分肌纖維內(nèi)可見細小的空泡，有較多嗜堿性纖維；MGT染色可見數(shù)條RRFs(破碎紅纖維)。NADH染色可見較多肌纖維有肌膜下深染；SDH染色可見較多肌纖維有肌膜下深染，可見SSVs；COX染色可見大量酶活性缺失肌纖維，約占80%；S/C染色可見大量的藍纖；Ⅱ型肌纖維選擇性萎縮。基因檢測示3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位點均未見突變。診斷：MELAS綜合征、竇性心動過速。給予高蛋白、高碳水化合物、低脂飲食，并輔酶Q10、艾地苯醌、左卡尼汀、ATP、B族維生素等治療，患者住院17 d，病情好轉(zhuǎn)出院，出院時右側(cè)肢體無力好轉(zhuǎn)，言語不利改善，肢體抖動消失。4月29日患者因“言語不利伴口角不自主抖動1 d”再次入院。頭部MRI提示左側(cè)小腦半球、右側(cè)顳頂葉及左側(cè)顳、頂、枕葉可見多發(fā)斑片狀異常信號，T1WI為低信號，T2WI及T2flair呈高信號，DWI呈高信號影。左側(cè)側(cè)腦室后角擴大。治療10余天好轉(zhuǎn)出院。5月23日患者因“左側(cè)肢體無力1 d”第3次入院，表現(xiàn)為左側(cè)肢體無力，不能站立行走，雙眼失明，耳聾，言語交流困難。頭部MRI檢查提示雙側(cè)顳頂枕葉見片狀稍長T1、長T2信號，T2flair呈高信號，DWI呈高信號，主要累及皮質(zhì)，以右側(cè)為著。腦內(nèi)異常信號呈新舊交替改變。住院治療14 d，癥狀好轉(zhuǎn)不明顯，后患者自動出院。

例2：男性，16歲，學(xué)生，因“頭痛頭暈伴反應(yīng)遲鈍3 d”于2017年1月21日入院。患者約3 d前清晨突發(fā)頭痛頭暈，伴惡心嘔吐，呈非噴射性，嘔出胃內(nèi)容物，伴反應(yīng)遲鈍，對答困難，答非所問，自言自語，煩躁不安，雙下肢活動不靈，需攙扶站立，后出現(xiàn)不語，測體溫37.8 ℃，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院治療后惡心嘔吐減輕，可言語，但仍反應(yīng)遲鈍，答非所問，至我院就診收住院。患者3 y前因“左側(cè)肢體無力伴間斷抽搐”就診于山東大學(xué)齊魯醫(yī)院及北京兒童醫(yī)院，當(dāng)時腦脊液乳酸為3.7 mmol/L(1.0～2.8 mmol/L)，基因檢查提示A3243G基因突變，突變比率為53.8%，診斷“MELAS綜合征”，長期口服“左卡尼汀、維生素B1、B2、B6、輔酶Q10”，不規(guī)律服用“左乙拉西坦”，每月發(fā)作1次發(fā)作性口角抽搐，正常上學(xué)，成績較差。獨子，父母體健，母親身體瘦小，家族中無類似患者。查體：體溫37.4 ℃，脈搏98 次/min，呼吸22 次/min，血壓113/66 mmHg。身材瘦小，身高141 cm，體重34 kg，意識清楚，反應(yīng)遲鈍，對答困難，記憶力、計算力及定向力減退，言語流利，雙側(cè)瞳孔等大等圓，直徑約3 mm，對光反射靈敏，雙眼各向運動尚可，無凝視及眼震，面紋對稱，伸舌居中。頸無抵抗，四肢肌力5級，肌張力可，腱反射()，雙側(cè)Babinski征(-)，感覺及共濟運動查體不配合，雙側(cè)克氏征(-)。頭部MR示(見圖1 2A～2C)：左側(cè)顳枕頂葉異常信號，右側(cè)側(cè)腦室后角擴大，符合線粒體腦肌病病變特點。腰穿檢查：腦脊液壓力185 mmH2O，常規(guī)、生化正常。診斷：MELAS綜合征。給予左卡尼汀、維生素B1、B2、B6、輔酶Q10、艾地苯醌、阿昔洛韋、甘露醇、左乙拉西坦等治療。患者入院后出現(xiàn)發(fā)作性咂嘴樣動作，每次持續(xù)數(shù)分鐘，無肢體抽搐，對發(fā)作情況不能回憶，行視頻腦電圖提示異常青少年腦電圖，背景異常(左側(cè)前頭區(qū)為主的慢波活動、腦電活動減低)，左側(cè)前頭區(qū)為主棘波、棘慢波、尖波慢性發(fā)放。患者癥狀加重，出現(xiàn)視物不清，右側(cè)肢體無力，不能持物、不能站立，查體右側(cè)肢體肌力3級，右側(cè)巴氏征(+)。治療20余天出院，出院時患者病情有改善好轉(zhuǎn)，視力略好轉(zhuǎn)，能簡單對答，右側(cè)肢體無力改善，不自主咂嘴動作未再發(fā)作。

圖1 1A、1B為例1患者第一次住院頭部MRI表現(xiàn)，左側(cè)顳枕葉DWI高信號，T2Flair高信號(白色箭頭所示)，1C為頭部MRA示左側(cè)大腦中動脈細小分支較對側(cè)增多；1D、1E為例1患者第二次住院頭部MRI，DWI提示雙側(cè)顳葉高信號，右側(cè)信號更高，雙側(cè)顳葉T2Flair高信號(白色箭頭所示)，新舊病灶同時存在；1F、1G為例1患者第三次住院頭部MRI，DWI提示右側(cè)顳枕葉高信號，花邊樣表現(xiàn)，雙側(cè)枕葉T2Flair高信號(白色箭頭所示)，新舊病灶同時存在。2A、2B、2C患者為例2患者第二次發(fā)病頭部MRI，示左側(cè)顳枕葉DWI高信號，T2及T2Flair高信號(白色箭頭示)，右側(cè)枕葉萎縮，右側(cè)側(cè)腦室后角擴大

圖2 例1患者的肌肉活檢病理，上圖為MGT染色可見RRFs(不整紅纖維)(黑色箭頭示)，下圖為COX染色可見大量酶活性缺失的肌纖維

2 討 論

線粒體腦肌病伴高乳酸血癥及卒中樣發(fā)作(MELAS綜合征)為母系遺傳疾病，也存在散發(fā)病例，男女比例為1.44∶1，發(fā)病年齡多數(shù)在2～31歲之間，發(fā)病高峰8～12歲，極少在40歲以后發(fā)病[1]。該病臨床表現(xiàn)多樣，張哲等[2]報道了國內(nèi)目前最大樣本量190例的MELAS綜合征，并進行了臨床特點分析，得出神經(jīng)系統(tǒng)癥狀出現(xiàn)頻率依次為癲癇發(fā)作、智能發(fā)育遲滯或癡呆、頭痛、偏盲或皮質(zhì)盲、運動不耐受、偏癱或偏身麻木、感音神經(jīng)性耳聾、各種類型的失語、精神行為異常、眼外肌癱瘓；而非神經(jīng)系統(tǒng)癥狀包括多毛、嘔吐、發(fā)熱、身材矮小、腎臟損害等。該文第1例患者有家族史，母親確診為線粒體腦肌病，阿姨、姐姐未明確診斷，但均出現(xiàn)反復(fù)癲癇發(fā)作，肢體癱瘓，最終死亡。該患者體型瘦小，臨床表現(xiàn)為頭痛伴惡心嘔吐、偏盲及皮質(zhì)盲、運動不耐受、偏癱、神經(jīng)性耳聾、運動性失語、腎臟損害、心律失常。第2例患者家族中無類似患者，但母親身型瘦小，其臨床主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、頭痛伴惡心嘔吐，偏盲、偏癱、癡呆、言語障礙、生長發(fā)育落后。由于MELAS臨床表現(xiàn)多樣，且某一種臨床表現(xiàn)常不單獨存在，應(yīng)注意進行識別。

MELAS綜合征的診斷需要在生化、病理和基因方面發(fā)現(xiàn)存在線粒體結(jié)構(gòu)、分子和功能的異常。在生化指標(biāo)檢查方面，常檢測血和腦脊液乳酸水平，因為MELAS綜合征患者線粒體功能障礙導(dǎo)致無氧酵解增強，乳酸產(chǎn)生增多。但是因血乳酸水平受多種因素影響，如運動、缺氧、樣品采集及存放不當(dāng)?shù)染赡芤鹑樗嵩龈撸菀讓?dǎo)致假陽性[3]。臨床上也常采用乳酸和丙酮酸最小運動量試驗來反映線粒體功能，但目前仍無統(tǒng)一的運動標(biāo)準(zhǔn)，且其他線粒體受累的疾病也可能出現(xiàn)陽性，可能有假陽性結(jié)果[3]。有研究認為只有在乳酸/丙酮酸比值升高到一定程度時才有意義[4]。臨床上也可發(fā)現(xiàn)線粒體呼吸鏈復(fù)合酶活性降低。在病理檢查方面，腦組織活檢可表現(xiàn)為海綿樣改變，神經(jīng)元變性丟失，灶性壞死或廣泛層性壞死、星形細胞增生、脫髓鞘或礦物質(zhì)沉積。MELAS患者可見顳頂枕葉皮質(zhì)多灶性軟化灶(見圖2)，腦皮質(zhì)萎縮和基底節(jié)鈣化，顱內(nèi)多灶性壞死伴小血管增生和星形細胞增多，灶性或?qū)訝詈＞d樣改變。肌肉活檢病理觀察到不整紅纖維(RRF)、細胞色素氧化酶(COX)染色缺失、琥珀酸脫氫酶(SDH)染色強反應(yīng)性血管(strong SDH-reactive blood vessel，SSV)以及電鏡下的異常線粒體[5]。其中，RRF的診斷價值最大。然而，RRF和COX缺失并非線粒體腦肌病的特征性表現(xiàn)，其他疾病如強直性肌營養(yǎng)不良、包涵體肌炎患者及50歲以上的健康老年人也可能出現(xiàn)。另一方面，活檢未發(fā)現(xiàn)RRF也不能排除線粒體腦肌病，因mtDNA突變的異質(zhì)性，腦和肌肉的受累程度可能具有不一致性，這就需要進行mtDNA突變位點的分析，即進行基因檢測[6]。基因檢測需要發(fā)現(xiàn)mtDNA的缺陷情況，主要為點突變和片段缺失，研究發(fā)現(xiàn)80%的為A3243G的點突變，10%為T3271C突變[7]，張哲等[2]報道5%為A13513G的突變，若熱點突變檢測陰性，也不能排除線粒體腦肌病，需進一步尋找非熱點mtDNA突變或核DNA的突變。本文報道的第一例患者血乳酸水平增高，最小運動試驗后血乳酸水平繼續(xù)增高，肌肉活檢見RRF、SSV、COX酶缺失，基因檢測3243A、3250T、3251A、3252A、3271T位點均未見基因突變。第二例患者腦脊液乳酸水平增高，未行肌肉活檢，行基因檢測A3243G基因突變，突變比率為53.8%。2例患者的相關(guān)檢查支持MELAS的診斷。

影像學(xué)檢查對MELAS的診斷也至關(guān)重要。因MELAS為卒中樣發(fā)作，頭部MRI表現(xiàn)可出現(xiàn)類似急性腦梗死表現(xiàn)，多累及大腦半球，以頂枕顳葉為主，少數(shù)累及基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干、小腦及額葉，一般局限在皮質(zhì)及皮質(zhì)下白質(zhì)區(qū)，深部白質(zhì)較少受累，但不符合腦血管分布。其特點是病灶較大，呈長T1、長T2信號，急性期DWI高信號，邊緣不清，水腫不明顯，無占位效應(yīng)，多腦回樣或花邊樣表現(xiàn)，預(yù)后相對良好，無明顯肢體癱瘓等后遺癥，緩解期病灶變小，并伴有腦部萎縮。多次發(fā)病患者在同一部位可出現(xiàn)新舊病灶反復(fù)交替，或其他部位出現(xiàn)新病灶，先前的卒中樣病灶可以消失，但腦萎縮情況逐漸加重[8，9]。磁共振血管造影(MRA)無明顯血管狹窄。PWI急性期出現(xiàn)灌注增高，慢性期灌注正常或減低[10]。MRS檢查也常應(yīng)用在MELAS患者中，表現(xiàn)為腦內(nèi)卒中區(qū)域典型代謝物改變，包括極度升高的乳酸Lac和降低的NAA，這些腦內(nèi)代謝產(chǎn)物的改變表明了能量代謝的損傷[9]。該文2例患者頭部MRI表現(xiàn)符合上述特點，第一例患者癥狀反復(fù)發(fā)作，頭部MRI表現(xiàn)存在新舊病灶交替的情況，第二例患者既往陳舊病灶出現(xiàn)腦萎縮情況。

由于MELAS綜合征無特效治療，年齡越早發(fā)病、臨床癥狀越多、發(fā)病次數(shù)越多，預(yù)后越差，因此，早期診斷、早期干預(yù)尤為重要，有可能改善患者預(yù)后。但MELAS綜合征臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，早期診斷困難，容易出現(xiàn)誤診漏診，這就要求臨床醫(yī)師在掌握其臨床特點基礎(chǔ)上，學(xué)會借助相關(guān)的輔助檢查，尤其是肌肉活檢和基因檢測來明確診斷。

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