嬰幼兒內源性褪黑素晝夜節律性變化與丙泊酚量效關系的相關性研究

章征兵，萬彩云，羅春芳，謝維炎，許凱，馮應輝

(江西省兒童醫院，南昌 330006)

褪黑素主要是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種吲哚類神經內分泌激素，具有廣泛的生理活性，同時研究發現褪黑素具有鎮靜催眠抗焦慮及鎮痛作用。而人體內血清褪黑素的分泌在嬰幼兒期保持高水平，6歲時達高峰，以后隨著年齡增長分泌量逐漸減少；晝夜節律性變化則表現為分泌峰值在午夜2-3點，白天水平很低，分泌量可相差五倍之多。基于以上幾點我們認為理論上嬰幼兒體內褪黑素晝夜分泌水平不同，機體對麻醉藥物的敏感性也會發生變化，即麻醉藥物量效關系也會發生改變。故本研究探討嬰幼兒內源性褪黑素晝夜節律性變化與丙泊酚量效關系的相關性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 本研究已獲本院醫學倫理委員會批準，并與患兒家長或合法監護人簽署知情同意書。選擇2016年1月-2017年5月在我院行手術治療的ASAⅠ-Ⅱ級患兒90例。入選標準：1.日常生活規律多為早晨7時±1h起床，晚間22時±1h睡眠；2.術前肝腎功能正常，且排除精神、神經疾病、惡性腫瘤、失明、失眠癥、內分泌系統疾病及其它心血管系統疾病；3.無服用鎮靜催眠藥物史；4.年齡為2-6歲；5.無嚴重感染及嚴重窒息，術前不需吸氧及機械通氣。將患兒按麻醉誘導時間點不同分為M組（上午8-9時）、A組（下午14-15時）、N組（凌晨1-2時）。

1.2 實驗方法及監測指標 所有患兒均采用全身麻醉，術前不給鎮靜藥。入室連續監測ECG、HR、BP、SpO2、RR、BIS 值， 通過靜脈抽取約 3ml靜脈血，血樣立刻注入無菌真空非抗凝管中，在室溫22℃下靜置2h后，3000r/min離心10min，抽取上層清液置入離心管中，于－20℃冰箱冷凍保存，用ELISA法對褪黑素濃度進行檢測。在抽取標本后，經靜脈每20s注射丙泊酚0.5mg/kg，直到腦電雙譜指數（BIS）評分降至50，記錄BIS評分達到50所需丙泊酚總劑量，同時抽血監測患兒此時丙泊酚血藥濃度(高效液相色譜法)；并記錄患兒意識消失時丙泊酚的用量及HR、BP。當BIS評分達50以后，在施用其他麻醉藥物完成麻醉處理。

1.3 統計學方法 所得數據采用SPSS 18.0軟件建立數據庫，符合正態分布的計量數據用均數±標準差±s）表示，非正態分布的計量數據用中位數(范圍)表示。采用t檢驗、方差分析、秩和檢驗進行組內和組間的比較，等級資料采用秩和檢驗；計數資料采用卡方檢驗，P＜0.05為差異有顯著性。

2 結果

2.1 患兒臨床指標比較 3組患兒在體質量、年齡、男女比例、手術時間、術前BIS值方面無統計學差異，（P＞0.05)。 見表 1。

表1 患兒臨床指標比較

表1 患兒臨床指標比較

組別 n M組A組N組30 30 30體質量（kg） 男/女（例） 年齡（m） 手術時間（min） BIS值16.3±2.9 15.9±3.3 16.1±3.2 20/10 19/11 20/10 36.3±4.6 35.6±5.2 35.4±4.8 40.1±8.5 41.6±9.3 42.8±9.5 94.8±4.2 95.1±5.0 94.7±4.4

2.2 患兒血漿褪黑素濃度及BIS值達50時丙泊酚用量和丙泊酚血藥濃度比較 M組與A組各項指標比較無統計學差異；N組褪黑素濃度較M組和A組高，而丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度低于M組和 A 組，差異有統計學意義（P＜0.05)（見表 2）。

2.3 患兒意識消失時丙泊酚的用量及HR、BP比較N組患兒意識消失時丙泊酚的用量及HR、MAP均低于M組和A組，差異有統計學意義（P＜0.05)見表3。

表2 患兒血清褪黑素濃度、丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度比較（

表2 患兒血清褪黑素濃度、丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度比較（

注：與 M 組比較，*P＜0.05；與 A 組比較，#P＜0.05。

組別n 褪黑素濃度（pg/ml)丙泊酚血藥濃度(ug/ml)丙泊酚用量(mg)50.1±3.3 51.6±3.9 33.8±4.1*#M組A組N組30 30 30 88.4±22.1 86.4±19.8 236.7±23.5*#3.13±0.56 3.28±0.52 2.08±0.50*#

表3 患兒意識消失時丙泊酚的用量及HR、BP比較（x±s）

3 討論

臨床麻醉工作中如何達到個體化、精準化已成為目前麻醉探討的熱點問題之一。這不僅需要在實施麻醉時考慮個體差異性，還需要考慮時相差異性。近年來，人們逐漸發現晝夜節律對麻醉類藥物的影響，比如局麻藥、肌松藥等晝夜的藥效學和藥動學均存在不同[1]。

而掌控晝夜節律的起搏點受褪黑素的調節。褪黑素主要是由哺乳動物和人類的松果體產生的一種吲哚類化合物[2]，它的分泌具有晝夜節律性，主要表現為分泌峰值在午夜2-3點，白天水平很低，分泌量可相差五倍之多[3]，這個特點在本研究結果中也有體現。人體內血清褪黑素的分泌不僅有晝夜節律性而且有年齡相關性，褪黑素在人類出生3個月時開始分泌，在嬰幼兒期保持高水平，6歲時達高峰，以后隨著年齡增長分泌量逐漸減少[4]。褪黑素具有廣泛的生理活性，它對晝夜節律、性成熟及生殖、衰老、免疫反應、氧化應激等都有調節作用[5]。目前研究表明其在鎮靜、鎮痛、催眠、抗焦慮、麻醉上也具有一定作用[6]。

丙泊酚是一種新型、短效和起效迅速的麻醉藥物，它具有起效快恢復迅速的特點，是目前較理想的催眠性靜脈全身麻醉藥物[7]。丙泊酚的藥效學和藥動學可因年齡、體重、性別、肝腎功能等因素而導致個體差異[8]，同時在動物實驗中發現同劑量丙泊酚在不同時間給藥產生的麻醉作用時間可相差三倍[9]。本研究結果顯示N組即凌晨1-2時用丙泊酚誘導的患兒，在BIS值達50時丙泊酚用量及丙泊酚血藥濃度明顯低于M組和A組；同時N組患兒意識消失時丙泊酚的用量及HR、MAP均低于M組和A組，差異有統計學意義（P＜0.05），提示丙泊酚在凌晨1-2時誘導藥效大于白天；而本研究三組患兒術前肝腎功能正常，在體重、年齡、男女比例方面無差異，排除了年齡、體重、肝腎功能和性別差異對結果的影響。同時我們注意到N組患兒褪黑素濃度明顯高于M組和A組，差異有統計學意義，這提示丙泊酚的量效關系即藥效學與嬰幼兒內源性褪黑素晝夜節律性變化相關，即嬰幼兒體內褪黑素濃度越高丙泊酚的藥效越強。許多麻醉藥都是Y-氨基丁酸受體（GABA)的正性別構調節劑，丙泊酚也不例外，研究表明丙泊酚通過激活氯離子通道，作用于γ-氨基丁酸受體，產生抑制性突觸后電位[10]。而褪黑素同樣也能調節γ-氨基丁酸受體，增強腦內GABA的結合，增強GABA介導的氯離子內流，使神經細胞超極化，產生抑制作用[11]，這與丙泊酚有著類似的作用。同時外源性褪黑素作為術前用藥還可以減少丙泊酚和硫噴妥鈉的誘導用量，Naguib等[12]在全麻誘導前50min口服0.2mg·kg-1褪黑素可以讓硫噴妥鈉使半數患者語言能力和睫毛反射消失的相對效能提高1.3-1.4倍，而丙泊酚則可提高1.7-1.8倍，這也為本研究的結論提供了佐證。

綜上所述，丙泊酚的量效關系即藥效學與嬰幼兒內源性褪黑素晝夜節律性變化相關，即午夜嬰幼兒體內褪黑素濃度越高丙泊酚的藥效也越強。

參考文獻

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