左乙拉西坦治療難治性癲癇效果及其對細胞免疫水平的影響分析

黎展鴻，曾志良

(廣東省東莞市第五人民醫(yī)院，東莞 523900)

癲癇是一種以中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征的綜合征，多數(shù)癲癇患者經(jīng)過藥物治療能夠較好的控制，但部分患者對抗癲癇藥物治療反應(yīng)差，難以有效控制癲癇發(fā)作，即為難治性癲癇[1]。難治性癲癇是臨床常見神經(jīng)性疾病，具有病情遷延不愈、疾病不易有效控制等特點，對患者生活造成嚴重影響。癲癇發(fā)病機制方面的研究顯示，癲癇患者可見細胞和體液免疫功能異常，其中，細胞免疫功能的異常包括T淋巴細胞亞群、細胞因子及NK細胞活性紊亂等[2]。臨床對于該病的治療目前尚無特效藥物，主要采用抗癲癇藥物進行治療，但由于難治性癲癇的特殊性質(zhì)，抗癲癇藥物療效有限[3]。近年來，有報道顯示左乙拉西坦在難治性癲癇的治療上效果顯著，但僅限于臨床病例分析，對其作用的深入研究較少[4]。本文探討左乙拉西坦治療難治性癲癇的效果及其對患者細胞免疫水平的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2014年6月-2017年6月期間我院收治的難治性癲癇患者86例，患者均為原發(fā)性難治性癲癇，符合難治性癲癇的相關(guān)診斷標準[3]，本次研究經(jīng)院倫理文員會批準后開展。根據(jù)入院先后順序?qū)⑵浞譃閷φ战M43例和觀察組43例，給予對照組患者常規(guī)治療，觀察組患者在此治療基礎(chǔ)上給予左乙拉西坦治療。觀察組中男24例，女 19 例；年齡 22-58 歲，平均（42.8±7.1）歲；病程 1-5 年，平均（4.6±1.3）年；發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作11例，復(fù)雜部分性發(fā)作17例，強直性陣攣性發(fā)作15例；合并顱內(nèi)感染4例，腦血管疾病7例，熱性驚厥14例；對照組中男23例，女20例；年齡 21-59 歲，平均（42.5±6.8）歲；病程 1-6 年，平均（4.6±1.2）年；發(fā)作類型：單純部分性發(fā)作 10例，復(fù)雜部分性發(fā)作19例，強直性陣攣性發(fā)作14例；合并顱內(nèi)感染3例，腦血管疾病7例，熱性驚厥15例。兩組在性別、年齡、發(fā)作類型及合并癥等資料上比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：⑴符合診斷標準，使用抗癲癇藥物在2種及以上且治療時間在2年以上，血藥濃度在有效范圍，每月發(fā)作次數(shù)在4次及以上，時間達15min；⑵無癲癇疾病家族史；⑶資料完整且能夠積極配合治療；⑷自愿參與并簽署知情同意書；⑸經(jīng)CT或MRI證實無器質(zhì)性、占位性病變。

排除標準：⑴妊娠、哺乳期婦女；⑵癲癇發(fā)作次數(shù)頻繁或間隔時間過短；⑶精神意識障礙；⑷惡性腫瘤；⑸嚴重心肝腎等重要臟器疾??；⑹對本次研究藥物禁忌。

1.3 方法 對照組患者接受常規(guī)治療，即給予患者卡馬西平片（生產(chǎn)單位：湖南漢森制藥股份有限公司；批準文號：國藥準字 H43020232；規(guī)格：0.1g）口服，初始劑量為每次5mg/kg，1次/d，然后每周增加日劑量10mg/kg，1次/d，每日劑量不超過20mg/kg；同時給予患者托吡酯片（生產(chǎn)單位：西安楊森制藥有限公司；批準文號：國藥準字H20020555；規(guī)格：25mg）口服，初始劑量為每次 0.5mg/kg，1 次/d，然后每周增加日劑量2mg/kg，每日劑量不超過8mg/kg；連續(xù)治療6個月評估療效。觀察組則在對照組治療基礎(chǔ)上給予患者左乙拉西坦（進口藥品：比利時 UCB Pharma S.A；注冊證號：H20110409；規(guī)格：0.25g）口服，初始劑量為每次 5mg/kg，2 次/d，每隔一周增加日劑量10mg/kg，在增加至35mg/kg后維持劑量進行持續(xù)治療，同樣治療6個月后評估療效。

1.4 觀察指標 ⑴觀察兩組患者治療后臨床癥狀、體征改善情況，記錄兩組患者治療前后癲癇發(fā)作次數(shù)。⑵分別在治療前后采集患者肘靜脈血液樣本3ml，采用BD Accuri C6流式細胞儀對患者細胞免疫水平進行檢測觀察，包括CD3、CD4、CD8及DR。⑶觀察記錄兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嗜睡、頭暈、記憶力減退、食欲減退、皮疹、白細胞降低等。

1.5 評價標準 無效：患者治療后臨床癥狀、體征未得到明顯改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少率低于30%；有效：臨床癥狀有所好轉(zhuǎn)，體征有所改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少30%-70%；顯效：臨床癥狀基本消失或完全消失，體征顯著改善，癲癇發(fā)作次數(shù)減少率在70%以上?？傆行?顯效率+有效率。

1.6 統(tǒng)計學方法 所有數(shù)據(jù)均經(jīng)SPSS 20.0軟件包處理，計量資料比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果比較 觀察組總有效率為95.35%，顯著高于對照組的83.72%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 1。

表1 兩組治療效果比較[n/%]

2.2 兩組細胞免疫水平變化比較 治療前，兩組CD3、CD4、CD8及DR水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組各指標水平改善比對照組更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組細胞免疫水平變化比較±s，%）

表2 兩組細胞免疫水平變化比較±s，%）

組別觀察組對照組時間治療前CD3 CD4 CD8 DR t P觀察組對照組治療后t P 56.4±2.1 56.8±2.3 0.842 0.402 60.5±3.4 57.6±2.4 4.569 0.000 36.9±2.4 37.1±2.3 0.394 0.694 40.1±2.1 36.9±2.3 6.737 0.000 26.2±1.3 26.5±1.1 1.155 0.251 22.8±1.3 25.7±1.2 10.748 0.000 15.3±1.4 15.4±1.2 0.355 0.723 12.2±1.5 14.8±1.3 8.589 0.000

2.3 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 兩組患者在治療期間有惡心、嗜睡、頭暈、記憶力減退、食欲減退、皮疹、白細胞降低等不良反應(yīng)發(fā)生。觀察組患者中不良反應(yīng)發(fā)生率23.26%(10/43)；與對照組的20.93%(9/43)比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=0.157，P=0.691）。

3 討論

難治性癲癇是癲癇中常見類型，在全部癲癇患者中占比23%左右，該病作為臨床常見神經(jīng)性疾病，主要表現(xiàn)為陣發(fā)性短暫腦部功能障礙，是以突發(fā)性、短暫性、反復(fù)發(fā)作的中樞神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)為主要特征的綜合征[5]。難治性癲癇不僅為患者生活帶來嚴重困擾，同時也為其家庭乃至社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔[6]。難治性癲癇發(fā)病機制較為復(fù)雜，病情不易控制。目前，臨床主要采用卡馬西平、托吡酯等抗癲癇藥物進行治療，但療效有限。

現(xiàn)代醫(yī)學不斷發(fā)展，在癲癇的治療上也不再僅僅局限于控制癲癇發(fā)作次數(shù)、緩解癥狀體征，而是對患者病情進行全面整體考察，促進患者恢復(fù)健康。常規(guī)抗癲癇藥物主要作用機制為抗驚厥等，在疾病的治療上有較大的局限性，故而探索更有效的治療藥物十分重要[7]。左乙拉西坦屬吡咯烷酮衍生物，是一種新型抗癲癇藥物，左乙拉西坦與常規(guī)抗癲癇藥物作用機制不同，其可通過多重作用機制發(fā)揮抗癲癇作用，化學結(jié)構(gòu)與現(xiàn)有的抗癲癇藥物無相關(guān)性，其主要通過與中樞神經(jīng)突觸囊泡蛋白2A結(jié)合，對突觸囊泡內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)釋放進行調(diào)節(jié)，使神經(jīng)異常放電傳導被阻斷，進而達到抗癲癇的作用。研究表明，左乙拉西坦以中樞神經(jīng)突觸囊泡SV蛋白上的亞基為作用靶點，通過SV蛋白調(diào)節(jié)囊泡的功能進而調(diào)控神經(jīng)細胞的傳導作用，并通過與SV 2A亞基結(jié)合，對神經(jīng)元的異常放電機制和海馬體CA1區(qū)域椎體神經(jīng)元的活動進行抑制，從而將N型鈣離子通道激活，對其結(jié)合突觸前膜蛋白產(chǎn)生抑制，最終達到抗癲癇作用。此外，左乙拉西坦口服后能夠被迅速吸收，在用藥一小時左右即可達到血藥峰濃度，生物利用度高，不需要對血藥濃度進行監(jiān)測，藥代動力學性質(zhì)理想，耐受性與安全性也較好[8，9]。本文比較常規(guī)抗癲癇藥物與左乙拉西坦治療難治性癲癇的效果。治療后，觀察組總有效率高于對照組，說明在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦能夠促進臨床療效顯著提升，患者臨床癥狀、體征可得到更為明顯地改善，顯著減少癲癇發(fā)作次數(shù)。究其原因可能是由于常規(guī)治療作用的效果單一，而聯(lián)合左乙拉西坦能夠發(fā)揮協(xié)同效應(yīng)，通過不同作用機制共同作用于病灶，兩者相輔相成，共同促進療效整體性提高，顯著改善患者癥狀。

另外，本文初步考察了左乙拉西坦治療對患者細胞免疫的影響，結(jié)果顯示，觀察組CD3、CD4、CD8及DR水平改善程度顯著優(yōu)于對照組。CD3是成熟T淋巴細胞表面標志；CD4T細胞是輔助性T淋巴細胞，其主要功能是增強吞噬細胞介導的抗感染作用和增強B細胞介導的體液免疫應(yīng)答；CD8T細胞是抑制/殺傷性T淋巴細胞，主要功能是特異性直接殺傷靶細胞。機體維持正常的免疫功能狀態(tài)有賴于T淋巴細胞亞群維持一定的比例，尤其是CD4/CD8比值相對穩(wěn)定。該值降低是機體免疫功能下降的重要標志[10-12]。 CD3、CD4、CD8及DR水平是反應(yīng)機體免疫異常體征的敏感指標，癲癇患者由于T淋巴細胞亞群失調(diào)，常會存在機體免疫功能異常情況。由此可見，左乙拉西坦能夠促進難治性癲癇患者細胞免疫水平有效改善，進而改善患者機體免疫功能。此外，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組比較無明顯差異，說明在常規(guī)抗癲癇藥物基礎(chǔ)上加用左乙拉西坦并不會明顯增加不良反應(yīng)發(fā)生率，具有較高的安全性。

綜上所述，左乙拉西坦治療難治性癲癇能夠顯著提高治療效果，改善患者臨床癥狀，減少癲癇發(fā)作次數(shù)，同時還能夠改善細胞免疫水平，安全性高。

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