實時剪切波彈性成像測量脾臟硬度評價肝硬化門靜脈高壓

王 鵬，唐少珊，任衛東

(中國醫科大學附屬盛京醫院超聲科，遼寧 沈陽 110004)

食管靜脈曲張破裂出血和肝性腦病是失代償期肝硬化的嚴重并發癥，而門靜脈高壓(portal hypertension， PH)是導致食管靜脈曲張破裂出血和肝性腦病的主要原因，因此監測肝硬化患者門靜脈壓力，對預防食管靜脈曲張破裂出血尤為重要。目前主要采用肝靜脈壓力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)測定、上消化道內鏡和造影等檢查監測肝硬化患者的門靜脈壓力，但均有創、操作復雜且受檢者耐受性差，對于服用門靜脈降壓性藥物、外科或介入手術治療后需多次監測并評估療效的患者更難實施。研究[1]發現脾臟的解剖和血供特點與肝硬化門靜脈高壓密切相關，即脾臟彈性也可間接反映肝硬化時門靜脈高壓的情況。目前已有采用瞬時彈性彈性成像(transient elastrography， TE)、實時組織彈性成像(real-time tissue elastography, RTE)和聲輻射力脈沖成像(acoustic radiation force impulse imaging, ARFI)等技術測量脾臟彈性評價肝硬化門靜脈高壓的相關研究[2-5]。實時剪切波彈性成像(shear wave elastography, SWE)技術通過檢測組織的硬度反映組織病理生理狀態，已用于對各種疾病的診斷，與其他超聲彈性技術相比，SWE有其獨特優點[6]。本研究采用SWE測量脾臟的彈性，探討SWE測量脾臟硬度對肝硬化門靜脈高壓患者的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2015年3月—2017年1月我院乙型肝炎肝硬化合并門靜脈高壓患者64例(PH組)，男35例，女29例，年齡25～75歲，平均(54.3±10.4)歲。納入標準為符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)》[7]，且參照Bayraktar等[8]標準，符合以下2項及以上標準并診斷為門靜脈高壓：①巨脾(超聲檢查脾臟長軸>13 cm)；②血小板計數<100×109/L和/或白細胞計數<4.0×109/L(連續重復測量3次以上)；③超聲測量門靜脈寬度>14 mm或脾靜脈寬度>10 mm；④上消化道內鏡或造影檢查發現食管靜脈曲張；⑤存在腹腔積液或胃底靜脈曲張。排除標準：伴脂肪肝、糖尿病、心血管系統疾病等基礎疾病者；接受門靜脈高壓的藥物性、介入或外科等方法治療；SWE多次測量脾臟硬度不成功。

收集同期無門靜脈高壓的乙型肝炎肝硬化患者62例為對照組，男37例，女25例，年齡20～68歲，平均(49.5±8.6)歲。納入標準：符合上述乙型肝炎肝硬化的診斷標準；組織學或臨床提示存在肝硬化的證據；病因學明確的乙型肝炎病毒感染證據。排除其他常見引起肝硬化的病因如丙型肝炎病毒感染、酒精性或藥物性等。

1.2 儀器與方法 采用Surpersonic Aixplorer彩色多普勒超聲診斷儀，SC6-1型凸陣探頭，頻率1～6 MHz。檢查前空腹8 h左右。檢查時囑患者仰臥，左臂上抬置于頭部，充分暴露左側肋間隙。將探頭置于左側腋后線9～11肋間隙，使二維超聲圖像同時顯示脾門及脾臟最大切面，測量脾臟厚度(脾門至對側緣距離)和脾臟長徑(脾臟上下端的距離)。囑患者屏氣，啟動SWE，彩色標尺量程范圍設置為0～70 kPa，SWE取樣框(系統默認最大值4 cm×4 cm，扇形)避開脾內的管道結構，當彈性圖像穩定5～6幀，且取樣框內基本充滿顏色、無噪聲時，凍結圖像并存儲。藍色表示組織硬度偏軟，紅色表示組織硬度偏硬。啟動Q-BOX測量，在成像區域內選取直徑為1.5 cm圓形ROI，記錄楊氏模量平均值(SWE_mean)，作為脾臟彈性值，單位為kPa。經3次獨立采集彈性圖像基本一致時，認為檢查成功。所有測量均重復3次，取均值。如反復5次彈性成像測量不成功，則予以剔除。

1.3 統計學分析 采用SPSS 20.0和MedCalc 15.2統計分析軟件。計量資料的正態性分析采用Kolmogrov-Smirnov檢驗，以±s表示。以兩獨立樣本t檢驗比較2組間脾臟SWE_mean、脾臟厚度和脾臟長徑；以臨床診斷肝硬化門靜脈高壓為標準，構建脾臟SWE_mean、脾臟厚度及脾臟長徑診斷肝硬化門靜脈高壓的ROC曲線，并計算曲線下面積(area under curve, AUC)，采用DeLong檢驗比較AUC；以P<0.05為差異有統計學意義。以ROC曲線最大Youden指數確定脾臟SWE_mean診斷肝硬化門靜脈高壓的最佳界值，并計算相應的敏感度和特異度。

2 結果

2.1 組間各參數比較 PH組與對照組SWE_mean分別為(35.78±12.26)kPa、(15.86±4.07)kPa，差異有統計學意義(t=13.00，P<0.001)；PH組與對照組脾臟厚度分別為(5.12±1.68)cm、(3.57±0.65)cm，差異有統計學意義(t=9.79，P<0.001)；PH組與對照組脾臟長徑分別為(13.93±3.27)cm、(9.85±1.43)cm，差異有統計學意義(t=8.74，P<0.001)。

2.2 脾臟SWE表現 對照組患者脾臟多表現為藍、綠相間的混雜色，以藍色為主(圖1)；PH組患者脾臟多表現為紅黃相間的混雜色，以黃色為主(圖2)

2.3 診斷界值及ROC曲線 SWE測量脾臟SWE_mean、脾臟厚度及脾臟長徑診斷肝硬化門靜脈高壓的ROC曲線見圖3。脾臟SWE_mean、厚度及長徑的AUC分別為0.979[95%CI(0.944，0.989)，P<0.001]、0.917[95%CI(0.854，0.926)，P<0.001]和0.865[95%CI(0.775，0.928)，P<0.001]，脾臟SWE_mean與脾臟厚度和長徑的AUC差異均有統計學意義(Z=2.036、2.861，P=0.041、0.003)，脾臟厚度與脾臟長徑AUC比較差異有統計學意義(Z=1.966，P=0.004)。脾臟SWE_mean診斷肝硬化門靜脈高壓的最佳界值為19.98 kPa，敏感度與特異度分別為95.78%和94.27%。

3 討論

對于肝硬化門靜脈高壓患者，預防食管靜脈曲張破裂出血是提高生存率的主要措施之一，因此快速、簡便、準確地確定肝硬化時門靜脈高壓及嚴重程度有重要意義。既往超聲檢查常以脾臟增大作為診斷指標之一，但受個體差異和脾臟腫大評估標準不同等因素的影響，脾臟大小并不能準確反映肝硬化時門靜脈高壓的有無及其嚴重程度，且在肝硬化門靜脈高壓患者中，脾臟腫大者僅占60%～65%。

肝硬化時，由于肝臟血流量灌注下降和肝功能損傷，肝臟對血液中的前列腺素F、組胺和緩激肽等血管活性物質滅活障礙，引起擴張血管的物質升高，導致脾動脈擴張，脾臟的血流灌注增多而形成充血性脾臟腫大；同時，隨著脾臟血流量增多、脾竇內壓力增高而進一步導致脾臟髓索增厚、纖維化，使肝硬化門靜脈高壓時除脾臟充血性腫大外，還伴有脾臟組織增生以及脾臟纖維化[1,4,9]。而脾臟充血、組織增生及纖維化均可引起脾臟彈性的增加，故脾臟彈性可反映肝硬化門靜脈高壓的情況。Buechter等[2]發現，采用FibroScan技術測量脾臟硬度可鑒別肝硬化食管靜脈曲張患者，但受肥胖、腹腔積液及患者肋間隙等因素影響較大。Hirooka等[3]采用RTE技術測量門靜脈高壓患者脾臟硬度，也發現肝硬化門靜脈高壓患者脾臟硬度增加。但RTE是一種助力式彈性成像技術，采用應變率比值法進行半定量分析，不能直接獲得脾臟的彈性值，且RTE受主觀因素與肥胖等因素影響也較明顯。De Santis等[5]采用ARFI技術研究發現，監測門靜脈高壓時脾臟硬度優于肝臟硬度，但ARFI技術為點剪切波彈性成像，因取樣面積有限而只能測量聚焦范圍附近的組織彈性。上述彈性成像技術測量脾臟硬度診斷肝硬化門靜脈高壓有一定價值，但仍存在不足[9-11]。

SWE采用聲輻射脈沖激勵方法，以組織受到聲輻射壓力時發生形變的程度進行彩色編碼，根據應變率提供組織硬度的定性參考，藍色表示組織的偏軟，紅色表示組織偏硬，綠色表示中等硬度[12]；同時也通過測量楊氏模量值直接獲得組織的硬度后進行定量分析，操作過程中無需施加外力，可減少外部激勵彈性成像的操作者依賴性，并在二維超聲圖像的基礎上進行彈性成像，避開脾臟內的管道結構，提高可重復性和客觀性[13]。本研究發現，實時SWE可在二維超聲圖像成像滿意后進行彈性測量，在彈性彩色標尺設定為0～70 kPa的情況下，對照組患者脾臟顯示為藍色，提示硬度偏軟，而PH組患者脾臟顯示為紅黃色，提示硬度偏硬，可初步定性判斷肝硬化門靜脈高壓患者的脾臟硬度明顯增加；同時直接在ROI測量楊氏模量值，可準確進行定量診斷，本研究中2組患者脾臟SWE_mean差異有統計學意義，提示SWE脾臟彈性成像對肝硬化門靜脈高壓在定性和定量診斷方面均具有診斷價值。本研究以臨床診斷肝硬化門靜脈高壓作為診斷標準，繪制脾臟SWE_mean、脾臟厚度和脾臟長徑診斷肝硬化門靜脈高壓的ROC曲線，發現脾臟SWE_mean的AUC大于脾臟厚度和脾臟長徑的AUC，差異均有統計學意義，表明脾臟SWE_mean診斷效能較高，并通過最大Youden指數確定脾臟SWE_mean最佳診斷界值為19.98 kPa，相應的敏感度和特異度也較高。以上結果提示，作為一種無創性診斷方法，SWE測量脾臟SWE_mean可用于判斷肝硬化門靜脈高壓的存在及其嚴重程度，且診斷效能優于測量脾臟厚度及長徑。

圖1 患者男，44歲，對照組 脾臟顯示為藍色，硬度偏軟，SWE_mean 為14.5 kPa 圖2 患者男，48歲，PH組 脾臟顯示為紅黃色，硬度偏硬，SWE_mean 為42.7 kPa 圖3 SWE測量脾臟彈性值、脾臟厚度、脾臟長徑診斷肝硬化門靜脈高壓的ROC曲線

本研究的局限性：本組僅為單中心小樣本病例對照研究，有必要通過多中心大樣本量研究進一步確定更準確的診斷界值；肝靜脈導管檢查測量HVPG(>10 mmHg)[4]為肝硬化門靜脈高壓的診斷金標準，但由于為有創性檢查多數患者難以接受，本研究未能采用；SWE技術測量脾臟SWE_mean受一些因素(如脾臟大小、肥胖程度和肋間隙寬窄等因素)影響，存在一定誤差[6,13]。

總之，SWE可定性和定量測量脾臟硬度，SWE測量脾臟SWE_mean的診斷效率高于測量脾臟厚度和脾臟長徑，可作為診斷肝硬化門靜脈高壓的參考指標之一。

[參考文獻]

[1] Li L, Duan M, Chen W, et al. The spleen in liver cirrhosis: Revisiting an old enemy with novel targets. J Transl Med, 2017,15(1):111.

[2] Buechter M, Kahraman A, Manka P, et al. Spleen and liver stiffness is positively correlated with the risk of esophageal variceal bleeding. Digestion, 2016,94(3):138-144.

[3] Hirooka M, Ochi H, Koizumi Y, et al. Splenic elasticity measured with real-time tissue elastography is a marker of portal hypertension. Radiology, 2011,261(3):960-968.

[4] Berzigotti A. Non-invasive evaluation of portal hypertension using ultrasound elastography. J Hepatol, 2017,67(2):399-411.

[5] De Santis A, Nardelli S, Bassanelli C, et al. The modification of splenic stiffness on acoustic radiation force impulse parallels the variation of portal pressure induced by transjugular intrahepatic portosystemic shunt. J Gastroenterol Hepatol, 2018,33(3):704-709.

[6] 夏清蓉,段星星,李皓,等.實時剪切波彈性成像對正常兒童肝臟硬度的研究.中國醫學影像技術,2017,33(9):1353-1356.

[7] 王貴強,王福生,成軍,等.慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版).臨床肝膽病雜志,2015,31(12):1941-1960.

[8] Bayraktar Y, Balkanci F, Uzunalimoglu B, et al. Is portal hypertension due to liver cirrhosis a major factor in the development of portal hypertensive gastropathy? Am J Gastroenterol, 1996,91(3):554-558.

[9] Berzigotti A, Seijo S, Arena U, et al. Elastography, spleen size, and platelet count identify portal hypertension in patients with compensated cirrhosis. Gastroenterology, 2013,144(1):102-111.

[10] Takuma Y, Nouso K, Morimoto Y, et al. Measurement of spleen stiffness by acoustic radiation force impulse imaging identifies cirrhotic patients with esophageal varices. Gastroenterology, 2013,144(1):92-101.

[11] Piscaglia F, Salvatore V, Mulazzani L, et al. Ultrasound shear wave elastography for liver disease. A critical appraisal of the many actors on the stage. Ultraschall Med, 2016, 37(1):1-5.

[12] Park SY, Choi JS, Han BK, et al. Shear wave elastography in the diagnosis of breast non-mass lesions: Factors associated with false negative and false positive results. Eur Radiol, 2017,27(9):3788-3798.

[13] Varbobitis IC, Siakavellas SI, Koutsounas IS, et al. Reliability and applicability of two-dimensional shear-wave elastography for the evaluation of liver stiffness. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2016,28(10):1204-1209.