醫藥中間體合成工藝分析

任超鑫

摘要：醫藥中間體是藥物合成所需要的一些化工產品或者化工原料，是精細化工的重要組成部分。醫藥中間體的種類多樣，具有更新換代快、需求量大等特點。醫藥中間體的合成方式多樣，包括脫水縮合反應、定向硝化反應、醇的催化胺化反應、羰基化合物還原反應等等。化學工業隨著時代發展，對于環境的保護要求越來越重視，醫藥中間體合成工藝在環保處理方面仍有較大發展空間。

關鍵字： 醫藥中間體 合成工藝 合成方式 環保處理

醫藥中間體是合成藥物的重要化工產品及化工原料，許多化學藥物的合成依賴于高品質的醫藥中間體。為了獲得高質量的醫藥中間體，醫藥中間體的合成工藝廣受關注。醫藥中間體具有較大的生產價值，因其可用之生產藥品，其生產利潤相對于普通的化工產品更高；我國的原材料豐富、原料成本較低，可大批量生產滿足我國需求的同時可大量供應國際市場；市場需求量大，如可用于抗生素類生產的苯乙酸在2005年的需求量就達到了1.8萬噸。醫藥中間體種類繁多，有數百種，主要包括頭孢類中間體、喹諾酮類藥物中間體、含氟吡啶類中間體等，可用于合成各種抗生素類藥物、抗病毒類藥物、心臟病類藥物等。

1. 醫藥中間體研究進展

我國西藥類藥品主要還是參考國外大制藥公司已有藥品，很少有自主知識產權的藥品。國際上知名的醫藥中間體企業有荷蘭帝斯曼（DSM）公司、德國德固賽（Degussa）公司、英國科萊恩（Clariant）公司、瑞士龍沙（Lonza）公司等，國內較領先的醫藥中間體企業有浙江新和成股份有限公司、普洛股份有限公司、聯化科技股份有限公司、安徽八一化工股份有限公司等。針對醫藥中間體更新換代快的問題，我國醫藥中間體的發展方向主要是新的醫藥中間體的研發或者新的生產工藝的使用，增強企業自主研發與創新能力。關于含氟吡啶類中間體的合成國內只有少數研究單位、生產廠家在研究，有較高的研發價值。我國是解熱鎮痛類藥物的出口大國，國際市場上關于此類藥物的需求量仍居高不下，帶動了解熱鎮痛類藥物中間體的發展，研發創新前景廣闊。

2. 醫藥中間體合成工藝

傳統醫藥中間體合成工藝也是多樣的，如苯乙酸的合成可通過不同的水解反應獲得。苯乙酸是青霉素的中間體，青霉素起活性的是β-內酰胺結構。合成苯乙酸可通過酸性水解法將氯芐先用NaCN氰化再經過H2SO4水解獲得。也可通過堿性水解法將將氯芐先用NaCN氰化再經過氫氧化鈉水解，水解后經過鹽酸酸化獲得苯乙酸。

重要的一些醫藥中間體今年來研發出一些新的合成工藝，克服了傳統生產工藝中容易出現的環境污染問題、合成條件苛刻問題、合成產率低問題等。

頭孢克洛的中間體是C3-氯代頭孢烯酸，傳統的C3-氯代頭孢烯酸合成方法有兩種，其中以是青霉素G鹽為原料，需要經過多步氧化、還原，還必須經過酯化、擴環、去乙酰基、水解等步驟合成，步驟繁瑣且合成收率較低，不利于大規模生產；新方法是以7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）為原料時，需要先進行7-ACA的 7-氨基和4-羧基保護，維持其高活性，再進行親核取代反應，然后展開對環外雙鍵的氧化還原，經過氯代反應、脫保護基及水解反應一步完成得到C3-氯代頭孢烯酸。

2-四氫萘酮近期國內需求量大且國際市場空缺，傳統合成工藝是以取代苯乙酸為原料，取代苯乙酸與氯化亞砜反合生成酰氯，酰氯與烯發生酰化反應進而合成2-四氫萘酮，傳統方法存在生產成本較高的問題，且溶劑不易回收造成了資源浪費；新方法是采用三氟乙酸酐/磷酸催化反應體系，首先通過取代苯乙酸與乙烯發生反應，在其反應過程中三氟乙酸可以被轉化，形成三氟乙酸酐，三氟乙酸酐可以在反應中回收利用，新方法節約了生產成本，對溶劑更好的回收利用，并且溶劑對于生產設備具有更小的腐蝕性，一步式反應簡化了生產條件具有良好的大規模生產前景。

對氯苯基丙酮是對氯安非他明的重要中間體，傳統的合成工藝是采用苯乙腈為原料，乙酸鈉條件下，苯乙腈與乙酸乙酯反應，再經過酸化反應獲得對氯苯基丙酮，傳統合成工藝對于環境污染較大，不符合當今時代綠色化工的合成生產主題，且苯乙腈成本較高，不利于企業大規模生產；新合成工藝采用對氯氯芐為合成原料，對氯氯芐與鋅粉在四氫呋喃為溶劑的條件下反應，反應生成對氯芐基鋅四氫呋喃；在對氯芐基氯化鋅的四氫呋喃溶進中加入乙酸酐，然后再加入硫酸通過酸化反應得到對氯苯基丙酮。新合成工藝簡單易操作，對氯氯芐原料成本較低，獲得的對氯苯基丙酮產量更高，具有更好的工業化應用前景。

3. 醫藥中間體合成工藝展望

近年來國家對于科技創新大力支持，每年都投入數千萬元用于醫藥新藥研發工作。藥品的專利保護工作維護了藥品的知識產權，促使原來的仿制藥品企業向技術開發轉型。為了得到更好的創新藥品，醫藥中間體作為藥品的基礎，研究者對于醫藥中間體的研發與合成工藝創新勢在必行。上述幾例重要醫藥中間體的合成在經過不斷的創新，產生了更適應于大規模工業化生產的合成工藝，降低了生產成本、簡化了生產步驟與過程、優化了生產條件、向更符合綠色化工的生產工藝上靠攏，同時滿足了社會市場需求與環境需要。對于未來更多的醫藥中間體合成工藝發展，應繼續保持這一基本步調，更好的滿足生產與社會需求，。

參考文獻

[1] 徐兆瑜. 醫藥中間體的發展和市場前景（二）[J]. 化工中間體， 2003（13）：1-6.

[2] 王明學. 醫藥中間體的開發和應用[J]. 精細與專用化學品， 1999（13）：6-9.

[3] 劉仲能， 金文清， 沈琴，等. 合成醫藥中間體4-甲基咪唑的研究[J]. 精細化工， 2000， 17（2）：103-105.

[4] 沈利英， 施嶸. 醫藥中間體乙酰丙酮的合成方法和應用[J]. 安徽化工， 2001（3）：18-20.