支氣管鏡技術發展與肺癌早期診斷

趙彥程 張新

摘 要 隨著醫療技術的不斷發展，借由胸部CT及活檢技術等的應用，越來越多肺癌患者能夠在早期階段就被發現。在這些檢查技術中，支氣管鏡檢查對于診斷支氣管肺癌有著非常重要的作用。本文旨在介紹各種支氣管鏡技術在早期中央型及周圍型肺癌診斷中的應用，分析其特點、應用范圍及優缺點。

關鍵詞 肺癌 支氣管鏡檢查 早期診斷

中圖分類號：R734.2； R730.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2018）07-0006-04

The development of bronchoscopy and the early diagnosis of the lung cancer

ZHAO Yancheng*， ZHANG Xin**（Department of Respiration， Zhongshan Hospital， Fudan University， Shanghai 200032， China）

ABSTRACT With the continuous development of medical technology， more and more patients with lung cancer can be detected at an early stage through the chest CT， biopsy technology and so on. Among these inspection technology， the bronchoscopy plays a very important role in the diagnosis of lung cancer. This article aims to review the application of bronchoscopy in the diagnosis of central and peripheral lung cancer at an early stage and to analyze its various characteristics， clinical indication and advantages and disadvantages in the practical application.

KEy WORDS lung neoplasms； bronchoscopy； early diagnosis

肺癌是世界上癌癥相關死亡的首位原因，診斷后總體5年生存率為17%左右。大量患者診斷時已屬晚期，往往預后極差。相反，早期診斷的患者5年生存率可達70%，表明早期診斷對提高肺癌生存率至關重要。支氣管鏡檢查是確診支氣管肺癌最主要的手段之一，包括發現支氣管腔內的隱匿肺癌病灶、對支氣管腔內窺見的病灶或位于肺外周病灶的活檢。隨著各種輔助引導技術和病理診斷技術的發展，支氣管鏡在診斷早期肺癌方面的應用也獲得了長足進步，本文將各種支氣管鏡檢查手段對不同類型早期肺癌的應用價值做一總結。早期肺癌有不同的界定，它可以是相對于局部晚期（Ⅲ期，local advanced）或晚期（Ⅳ期，advanced）而言的Ⅰ、Ⅱ期肺癌，也可以指沒有轉移病灶的Ⅰ期肺癌，甚至是無任何癥狀、通過篩查或CT偶然發現的小結節病灶或原位癌（carcinoma in situ， CIS），總之，早期肺癌形態、大小和部位可以有很大的不同的，本文主要聚焦于Ⅰ期之前肺癌的氣管鏡診斷。

1 中央型肺癌的早期診斷

支氣管鏡檢查是診斷中央型肺癌最主要的手段，無論有無癥狀、有無CT顯示的病灶，支氣管鏡都可以發現支氣管腔內的病灶并對這些病灶進行活檢。隱匿性肺癌是指影像檢查不能明顯顯示的病灶，常因咳嗽、痰血這些癥狀而就診或因為其他原因進行氣管鏡檢查時偶然發現，這其中包括一些很早期的肺癌——原位癌和微浸潤癌。普通白光氣管鏡（white light bronchoscopy， WLB）只能發現29%的原位癌和69%的微浸潤癌[1]。較新的支氣管鏡技術如熒光支氣管鏡（autofluorescence bronchoscopy， AFB）、窄帶成像（narrow band imaging， NBI）和高倍率支氣管鏡（high magnification bronchovideoscopy， HMB）則能提高這些早期中央型肺癌的診斷率和準確性。

1.1 熒光支氣管鏡

熒光支氣管鏡應用于肺癌臨床早期診斷已經30余年，其工作原理是在藍色激光照射下，正常黏膜區域呈現綠色，而不典型增生、原位癌會呈現棕色或紅棕色，借助電腦圖像處理可更明確病變部位以及范圍，進行更精準的活檢。國際上有幾種商業化的熒光支氣管鏡系統，包括日本Olympus公司的AFI系統、加拿大的LIFE系統、日本Pentax公司的SAFE系統、德國D-LightStorz系統等。

熒光支氣管鏡系統可以發現更多的早期中央型肺癌或者癌前期病變，甚至用于重度吸煙等高危肺癌人群的篩查。H？ussinger等[2]在2005年發表了一篇歐洲多中心隨機對照研究，共入選1 173例患者使用D-light 系統進行檢查，結果白光支氣管鏡組發現癌前期病變和原位癌的敏感性為57.9%，特異性為62.1%，白光聯合熒光支氣管鏡組的敏感性是82.3%，特異性為58.4%，聯合應用對肺癌前病變的診斷顯著優于單用白光支氣管鏡。國內孫艷等[3]報道在WLB下發現支氣管黏膜病變疑為肺癌的患者91例進行AFI檢查，并同時用活檢鉗進行活檢做病理學診斷，WLB聯合AFI診斷支氣管腔內肺癌的敏感性為93.3%，特異性為74.2%，診斷準確率達86.8%。Venmans等[4]利用分子診斷技術發現，根據AFB異常活檢的組織中約50%存在組織形態學相對正常，但是基因異常，隨訪這些區域8～33個月后均發生肺癌，提示AFB遠期診斷可能比組織病理學更為敏感。

熒光纖支鏡能夠發現更多的早期中央型肺癌，但特異性不高是一個問題，支氣管黏膜鱗化、炎癥、充血都有可能產生紅色熒光，檢查時黏膜擦碰損傷也會影響熒光效果，所以并不能夠根據熒光異常就診斷肺癌，而是需要依據活檢病理結合才能診斷肺癌。另外，熒光支氣管鏡發現異常的區域，有經驗的檢查醫師通過白光支氣管鏡往往也能夠發現這些病灶，這也是其局限性之一。Tremblay等[5]將AFB用于肺癌篩查，但這項研究未能證實AFB顯著獲益。相信隨著器械的發展，熒光支氣管鏡應該會發揮更大的作用。

1.2 窄帶成像支氣管鏡

NBI技術的原理是通過在紅綠藍照明系統中使用窄帶濾光片而發射415 nm和540 nm波長的窄帶光，由于組織的光吸收特異性和散射特性不同，黏膜表層的毛細血管415 nm的光強調后呈褐色，而黏膜深層的血管被540 nm的光強調后成青色。因此，NBI不僅能夠對黏膜表淺的細微結構成像，而且對表淺及深層的毛細血管網也具有很好的形態學成像功能，更有效地指導活檢或刷檢，利于早期發現不典型增生及原位癌組織。Vincent等[6]報告22例懷疑有支氣管非典型增生或癌變的患者，WLB檢查正常，而采用NBI檢查發現了5例患者（23%）有異常增生和癌性病變。Iftikhar等[7]的meta分析（8項研究，n=632）顯示，NBI在診斷氣道癌前病變方面優于AFB，其敏感性、特異性分別為80%與84%。此外，數據顯示，聯合應用AFB和NBI并不能顯著提高診斷性能。

1.3 高倍率支氣管鏡

HMB是一種直接觀察支氣管黏膜血管網絡的系統，它在視頻監視器上將圖像放大55～110倍。血管生長增加和復雜的彎曲血管網被認為是支氣管異型增生的提示因素，癌前病變的血管面積比明顯高于支氣管炎。Shibuya等[8]研究顯示，HMB比熒光支氣管鏡更準確地檢測異型增生，其敏感性和特異性分別為71.4%和90.9%。HMB與NBI聯合運用對異常血管的增生更有價值。

1.4 各種“光學活檢”技術

近幾年多種虛擬光學活檢技術出現在呼吸系統臨床診斷的領域，它通過非入侵性斷層顯微圖像，幫助分析支氣管或肺的生理或病理特征。基于人體組織固有的散射，吸收和熒光對比，許多先進的體內虛擬斷層光學顯微鏡或其他工具被開發出來，包括共聚焦內窺鏡（confocal laser endomicroscopy， CLE）、微型光學相干斷層掃描（optical coherence tomography， OCT）、激光拉曼光譜（laser Raman spectroscopy， LRS）等，其原理在此不贅述，在臨床的應用還多在探索階段，多篇報道顯示對早期肺癌的診斷較AFB有更高的特異性[9-10]，也有人推薦AFB與“光學活檢”技術的聯合應用，以獲得互補的作用。

2 周圍型肺癌的早期診斷

可能是致病因素的變化，近30年國人的肺癌亞型構成發生了顯著變化，現在周圍型肺癌占比顯著高于中央型，腺癌顯著高于鱗癌及小細胞肺癌，而周圍型肺癌中又以腺癌為主。隨著胸部CT廣泛用于肺部疾病的診斷及肺癌的CT篩查，發現了大量肺部結節或其他形態的病灶，這些病灶的鑒別診斷變得非常重要。一些肺部結節根據其特有的CT影像特征及其他臨床特征，診斷肺癌的概率非常大時可以直接手術切除，診斷肺癌的概率不是非常大時則需要明確病理診斷后再決定下一步治療。肺部病灶活檢的方式包括支氣管鏡活檢及經皮肺穿刺活檢，兩種方式各有優缺點，需根據病灶部位、大小、活檢成功率、風險、技術可及性等多種因素綜合考慮，一般來說，位于肺部內2/3區域的病灶、大于2 cm的病灶經支氣管鏡相對容易成功活檢，小于1 cm、透視不能顯示的外周肺病灶則較不適合支氣管鏡活檢。如何引導活檢鉗達到肺外周病灶是支氣管鏡活檢的關鍵，近十余年支氣管引導技術得到了長足發展，包括超聲支氣管鏡（endobroncheal ultrasonography， EBUS）、電磁導航及虛擬導航技術的應用，使肺部病灶活檢陽性率得到了很大的提高。

2.1 X線透視引導下經支氣管肺活檢（transbronchial lung biopsy， TBLB）

透視是最傳統的TBLB引導技術，對支氣管鏡不能窺見的肺部病灶，透視可以指引金屬活檢鉗前進方向和延伸深度，通過正側位的立體定位，確定活檢鉗是否達到病灶區域。其優點包括：①相較于無透視的盲目活檢，大大提高診斷率；②實時直觀地顯示活檢鉗和刷檢毛刷的位置、與胸膜的距離，減少氣胸發生率；③易于調整活檢位置，便于對同一個病灶多點活檢；④可以與磁導航、虛擬導航、超聲等其他技術聯合應用，進一步提高陽性率。但其缺點也是顯而易見的：①活檢陽性率隨病灶大小、部位及操作者熟練程度差異很大，報道的陽性率從14%～90%不等。對小于2 cm、位于肺外1/3帶的病灶，TBLB診斷率只有14%；位于內1/3帶的陽性率也只有31%。②透視清晰度不高，對活檢鉗與病灶位置的定位不夠精準，甚至對透視下不能顯示的病灶就不能引導活檢。③有X線暴露的潛在風險。國內較多醫院不開展X線透視引導下的TBLB，而采用盲目活檢，活檢陽性率低是一大問題。

2.2 徑向超聲支氣管鏡（radial ultrasonic bronchoscopy）

徑向超聲是近幾年在國內開展得日益廣泛的氣管鏡活檢引導技術，環形掃描超聲小探頭達到病灶處后可以顯示特征性的超聲影像，從而確定是否準確達到病灶位置，并對這些病灶做精準的活檢。對肺癌病灶而言，超聲影像經常顯示為均勻的低回聲區，對CT混雜密度的病灶也可以顯示為不均質回聲區，對毛玻璃結節可以顯示為“暴風雪征”，在這些超聲顯示病灶特征的部位行活檢，能得到較高的診斷率。Tamiya等[11]報告，如果超聲探頭引導在病灶中央，活檢陽性率可以達到87%，如果在病灶邊緣部位，活檢陽性率42%，所以徑向超聲探頭應該盡量引導到病灶中央才活檢。當然，有些病例雖經過多方努力，也不能達到病灶中央，聯合刷檢、沖洗等其他措施有可能提高診斷率。綜合文獻報道，徑向超聲技術對外周肺病灶能達到80%左右的診斷率[12]。特別對于早期肺癌活檢而言，徑向超聲對1～2 cm大小的病灶較傳統TBLB有更大的優勢。徑向超聲聯合引導鞘及虛擬導航技術，具有更便利、陽性率更高等優勢。另外，應用引導鞘可以避免重復尋找病灶位置，減少操作時間；也減少對支氣管壁的損傷，減少出血；還可以減少射線暴露。

2.3 電磁導航支氣管鏡（electromagnetic navigation bronchoscopy， ENB）

ENB是一種以電磁定位技術為基礎，結合計算機三維重建，實時引導支氣管鏡活檢的新技術，2005年在美國首次應用于臨床，近幾年在國內也得到了開展。它要求事前對患者做薄層胸部CT掃描；再用這些CT圖片重建支氣管樹，并設置引導路徑；氣管鏡檢查時，按設置路徑實時引導到病灶部位。其優點在于可準確引導常規支氣管鏡難以到達的肺外周病灶，提高活檢陽性率，減少操作時間和X射線暴露時間；缺點是設備與耗材非常昂貴，準備工作較復雜，限制了它在臨床的應用推廣。國外多項臨床試驗結果表明，磁導航氣管鏡對于直徑<3 cm的肺外周結節的陽性率可達54%～75%。國產電磁導航氣管鏡也已被批準應用于臨床，張輝軍等[13]報告了磁導航與傳統TBLB的對照研究，對于2 cm以上的肺部病灶，ENB聯合TBLB組的病理診斷率為88.6%，顯著高于單純TBLB組的62.9%。

2.4 虛擬支氣管鏡導航（virtual bronchoscopic navigation， VBN）

VBN是利用計算機技術對肺部病灶及支氣管樹做三維重建，引導氣管鏡操作者參照規劃的路徑達到目標病灶。它不是電磁導航那類的實時導航，而只是起到氣管鏡在支氣管腔內路徑的提示作用；它也沒有傳感器，無法反饋給操作者活檢鉗或其他裝置是否已到目標位置。但是，虛擬導航不需要額外使用昂貴的設備和耗材，縮小TBLB的探查范圍，特別是它與EBUS-GS技術聯合，具有提高支氣管鏡檢陽性率、縮短氣操作時間的優點。Ishida等[14]2011年報告的隨機對照研究顯示，對于小于3 cm的肺病灶，與單用EBUS-GS相比，聯合應用虛擬導航和EBUS-GS可將診斷率從67.0%提高到80.4% 。總之，虛擬導航不失為一個對肺外周病灶活檢的良好輔助工具，對國內大多數醫院而言，如何簡化流程、讓這項技術日常便利化則還需做些工作。

2.5 其他輔助技術

為提高早期周圍型肺癌的診斷率，多種支氣管鏡檢查相關的輔助技術也在臨床中開展或探索中。快速現場病理評估（rapid on-site evaluation， ROSE）有助于反饋是否活檢到惡性細胞，提高肺外周病灶的活檢診斷率，減少不必要的活檢次數。對于難以活檢診斷的特殊病例，通過引導鞘對病灶行細針穿刺、沖洗液檢查，也有助于提高診斷率。

總之，隨著各種新技術的應用，我國支氣管鏡診斷早期肺癌的水平已大大提高；一些新技術還在探索和完善階段，不能苛求，需要更多的研究去證實其實用價值。低劑量CT對肺癌高危人群的篩查可以大大降低肺癌的死亡率，與其相比，目前還沒有任何一項氣管鏡技術被大規模的臨床試驗證實有早期肺癌篩查的實用價值，我們在這方面還任重而道遠。

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