血清M2BPGi聯合MRI?DWI預測丙型肝炎患者肝纖維化的臨床價值

王偉 馬玉萍 馬海婷 周璇

新疆醫科大學附屬中醫醫院影像中心（烏魯木齊 830000）

丙型病毒性肝炎是由于感染丙型肝炎病毒（HCV）而引起的一種嚴重影響患者身心健康的傳染性疾病［1］，未及時干預治療的丙型肝炎患者常出現肝內纖維生成，進一步加重將導致肝硬化，進而發展為肝癌，嚴重影響患者的健康乃至生命［2］。如能早期預測肝纖維化，及時干預治療，可較大程度減緩丙型肝炎疾病的進程，同時減少患者對更復雜治療措施的需要［3-4］。目前。臨床預測丙型肝炎患者肝纖維化的非創傷性預測手段主要是影像學檢查和血清學檢查［5］。血清學指標中，常見指標為肝纖四項，其預測慢性丙型肝炎肝纖維具有一定的臨床價值，但是由于其指標較多，判斷復雜，綜合性較差，預測效果的特異性和敏感性尚未達到預期。影像學檢查中，磁共振彌散加權成像的表觀彌散系數（apparent diffusion coefficient，ADC）與多項肝纖維化生化指標有很好的相關性［6-7］，但ADC值因受肝內微循環水平影響有較大波動，僅當選取合適的b值才有較高的預測效能，其預測肝纖維化尚有不足。楊以良等［8］亦在其研究中指出，Mac?2結合蛋白糖基化異構體（M2BPGi）在預測丙型肝炎肝纖維化程度方面有較大的臨床應用價值，但其特異性仍有待提高，若能結合ADC值的預測肝纖維化，則可避免或延緩丙型肝炎患者肝硬化的發生。因此，本研究欲探討血清M2BPGi作為血清學指標的預測能力與磁共振成像預測能力的對比，進而評價兩者在丙型肝炎肝纖維化患者中的應用價值，以期應用于臨床進行早期干預治療。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2014年3月至2015年3月就診于我院經酶聯免疫試驗法診斷為丙型肝炎的患者并經臨床治療的患者118例，其中男78例，女40人，平均（47.51± 15.15）歲。納入標準包括：（1）入選患者為慢性丙型肝炎；（2）入選患者無肝纖維化病史。排除標準包括：（1）有嚴重器質性疾病的患者；（2）有肺結核等傳染性疾病的患者；（3）孕婦、兒童等特殊人群。此次研究獲得我院倫理委員會的批準，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法

1.2.1 血清學指標采集 患者治療后一周時，于清晨空腹采取患者上肢靜脈血，利用全自動生化分析儀檢測患者血清學肝纖四項PCⅢ、IV?C、LN、HA水平。采用凝集素芯片技術的FastLec?Hepa自動檢測系統采集血清中M2BPGi的水平并進行系統的收集整理以便進一步分析。

1.2.2 影像學指標采集 患者治療一周時，使用西門子公司MAGNETOM Anvanto.dot 1.5T超導MR掃描機行常規T1WI、T2WI、Gd?DTPA動態增強掃描及自旋回波單次激發平面回波技術（SE?EPl?SSh）進行MR?DWI掃描，掃描參數：b=800 s/mm2TR/TE=1 425 ms/58 ms，掃描時間為14～ 16 s。采集患者MRI?DWI掃描圖像并記錄患者表觀擴散系數（ADC）。

1.3 隨訪 對所有患者以電話隨訪的形式進行為期2年的隨訪，每3個月隨訪1次，記錄患者的治療后狀況、發生肝纖維化的人數、臨床特征以及醫生診斷報告。終點事件為丙型肝炎患者病情加重發展為肝纖維化。刪失事件為患者失訪、死于其他疾病或因種種原因拒絕訪問。

1.4 隨訪后分組與數據分析 隨訪期間出現終點事件者納入肝纖維化組，未出現肝纖維化者納入對照組。隨訪結束后，整理分析肝纖維化組和對照組中的血清學指標水平和影像學檢查結果。血清學指標包括患者血清中M2BPGi的水平與肝纖四項指標（PCⅢ、IV?C、LN、HA）水平。患者影像學檢查結果為MRI的ADC值，比較肝纖維化組和對照組中各指標的差異。

1.5 統計學方法 采用SPSS 20.0統計學軟件進行統計分析，血清學相關指標以及MRI的ADC值均用平均值標準差表示，通過K?M法進行生存分析，計算不良預后率并繪制生存曲線；兩獨立樣本t檢驗和卡方檢驗初步分析肝纖維化組和對照組的血清學指標和影像學指標差異，通過COX回歸進一步篩選有統計學意義的指標；同時，應用Logis?tic回歸模型，擬合上述因素聯合預測指標并運用ROC曲線分析二者及其聯合指標預測能力的高低。

2 結果

2.1 隨訪結果 隨訪結束后，通過統計得到118名丙型肝炎患者中出現肝纖維化的有53例，此為肝纖維化組，均經臨床影像及肝穿活檢病理確診為肝纖維化（圖1）；未出現肝纖維化的有60例，此為對照組；到隨訪結束時，共失訪5人，其中，失訪3人，中途退出1人，死于與研究疾病無關的其他原因者1人，經計算，患者肝纖維化發生率為46.90%（圖2）。

圖1 丙型肝炎并發肝纖維化患者典型MRI圖像Fig.1 MRI images of patients with hepatitis C complicated with liver fibrosis

圖2 丙型肝炎患者肝纖維化發生率率的生存曲線分析Fig.2 Survival curve analysis of the liver fibrosis rate in patients with hepatitis C

2.2 基線資料、肝纖四項指標、ADC值與血清M2BPGi在肝纖維化組與對照組中表達水平的差異 單因素分析結果顯示：肝纖四項中的血清學指標IV?C（P=0.028）與HA（P=0.000）在肝纖維化組中的水平均高于與對照組；而肝纖維化組的ADC值低于對照組（P=0.000）。血清M2BPGi在肝纖維化組的含量高于對照組（P=0.000），見表1。

表1 基線資料、肝纖四項指標、ADC值與血清M2BPGi水平比較Tab.1 Comparison of baseline data，four indicators of liver fiber，ADC value and serum M2BPGi level in two group±s

表1 基線資料、肝纖四項指標、ADC值與血清M2BPGi水平比較Tab.1 Comparison of baseline data，four indicators of liver fiber，ADC value and serum M2BPGi level in two group±s

各項指標年齡性別（男/女例）PCⅢ（μg/L）IV?C（μg/L）LN（μg/mL）HA（mg/L）M2BPGi（mg/mL）ADC值（× 10-6mm/s2）肝纖維化組（n=76人）45.23±12.17 51/25 97.56±31.17 133.42±38.97 121.11±18.35 301.73±312.12 1.66±0.81 1207.71±72.53對照組（n=42人）48.61±13.10 27/15 87.19±21.57 118.38±27.12 113.93±20.75 113.76±157.81 0.47±0.27 1501.26±79.64 t（χ2）值-1.428 0.096 1.916 2.219 1.942 3.649 9.227-6.47 P值0.156 0.757 0.058 0.028 0.055 0.000 0.000 0.000

2.3 血清學指標、ADC值與血清M2BPGi水平的COX回歸分析 對單因素分析有統計學意義的指標進行COX回歸分析，結果顯示IV?C與HA水平對丙肝患者肝纖維化并無明顯影響，差異無統計學意義P＞0.05）。而血清M2BPGi水平（P=0.003）和MRI影像學檢查的ADC值（P=0.004）對患者肝纖維化有顯著影響。且M2BPGi（RR=4.282）的影響程度大于MRI檢查的ADC值（RR=0.654），差異有統計學意義。見表2。

表2 血清學指標、ADC值與血清M2BPGi水平的多因素COX比例回歸分析Tab.2 multiple factor COX regression analysis of serological index，ADC value and serum

2.4 血清學M2BPGi水平、ADC影像學分析及兩者聯合預測肝纖維化的能力比較 血清學M2BPGi水平、ADC值和兩者聯合預測的ROC曲線下面積分別為0.783、0.731、0.865，三者相比，兩者聯合預測的AUC最高，血清學M2BPGi靠后。兩者聯合預測的敏感度為95.2%，特異性為60.5%；血清學M2BPGi的敏感度為61.8%，特異性為92.9%；ADC值的敏感度為54.8%，特異性為90.8%。見圖3～5。

3 討論

Mac?2結合蛋白糖基化異構體（M2BPGi）是一種由可存在于胞液、組織液和血漿中的糖蛋白。BEKKI等［9］在其研究中指出，紫藤多花凝集素（wisteria floribunda，WFA）陽性M2BP由肝星狀細胞合成，其分泌與合成均不受其他器官分泌的M2BP影響，特異性較高，可更準確的反應肝纖維化的進展。

臨床上預測肝纖維化的一般過程為通過血清學肝纖四項和（或）影像學預測提示肝纖維化，之后通過臨床特征及病理學診斷。通過對比血清M2BPGi與影像學指標的預測能力，可以更全面的認識M2BPGi對比核磁共振指標的臨床價值［10］。本研究結果顯示，纖維化組和對照組的年齡和性別的基線資料的差別無統計學意義。提示年齡與性別可能并不屬于影響肝纖維化進展的危險因素。t檢驗結果顯示肝纖維化組與對照組的PCⅢ與LN的差別無統計學意義，COX回歸分析顯示肝纖四項剩余血清IV?C與HA水平對肝纖維化無顯著影響，差異無統計學意義，均提示肝纖四項指標對預測肝纖維化的臨床價值不足，利用肝纖四項預測肝纖維化并不理想。

圖3 肝纖維化組和對照組關于血清學M2BPGi水平的ROC曲線 圖4 肝纖維化組和對照組的ADC值的ROC曲線圖5 血清學M2BPGi水平和ADC值聯合預測在肝纖維化組和對照組的ROC曲線Fig.3 ROC curves of M2BPGi levels in the liver fibrosis group and the control group Fig.4 ROC curve of ADC value in the liver fibrosis group and the control group Fig.5 ROC curve of M2BPGi level combined with ADC value in predicting the patients

既往研究［11-12］顯示，肝纖維化患者根據不同的彌散敏感度（b值）的DWI圖像所計算的ADC值較正常人明顯降低。本研究顯示，肝纖維化組的ADC值顯著低于對照組，血清M2BPGi值顯著高于對照組，COX回歸顯示ADC值為肝纖維化的保護因素，血清M2BPGi值為肝纖維化的危險因素，且血清M2BPGi對肝纖維化的影響程度大于ADC值，表明血清M2BPGi與ADC均具有提示肝纖維化的能力，這與周應媛等［13］提出的炎癥活動程度分級和肝纖維化程度越高ADC值越低的結論相符。通過ROC曲線分析兩者的臨床價值得到M2BPGi的曲線下面積大于ADC，進一步驗證血清M2BPGi臨床預測肝纖維化的價值可能高于ADC，提示臨床可通過兩種檢查方式結合的方法提高預測丙型肝炎肝纖維化的能力，降低誤診率和漏診率，綜合性更高，預測能力更強。

同時，本研究亦有不足，有研究指出年齡也是丙肝患者肝纖維化的危險因素［14-15］，但在本研究中兩組年齡差異無統計學意義，原因可能是納入研究的患者較少，提示本研究可通過擴大樣本量進行進一步探索。近年來有學者指出可以通過建立聯合預測模型的方式提高肝纖維化的預測效率，通過聯合多種血清學指標與影像學指標建立無創性預測模型的方式進一步提高預測肝纖維化的準確性，更全面的反映丙肝患者肝功能與肝纖維化情況。綜上所述，MRI影像學檢查聯合血清M2BPGi的臨床預測能力價值均高于二者之一，有望作為丙型肝炎患者并發肝纖維化的輔助預測指標，減少并發癥的發生，降低患者死亡率。

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