胃腸道炎性纖維性息肉28例臨床病理學分析

牛朝榮 李道明

鄭州大學第一附屬醫院（鄭州 450000）

胃腸道炎性纖維性息肉（inflammatory fibroid polyp，IFP）又稱“Vanek 腫瘤”［1］，是一種發生于消化道的罕見的良性間葉源性腫瘤，國內少見大宗病例報道。該病可發生與消化道任何部位，但最常見于胃，其次為小腸，尤以胃竇多見。但由于罕見，臨床醫師對其多認識不足，極易誤診為GIST等其他疾病。因此我們收集了28例發生于胃腸道的具有完整就診資料的IFP，通過對其臨床檢查、組織形態及免疫表型進行研究，以期對該病的臨床病理學特征進行總結，獲得有診斷價值的信息，從而加深對該病的臨床病理學特點、診斷及鑒別診斷的認識，避免誤診。

1 材料與方法

1.1 資料收集 收集鄭州大學第一附屬醫院病理科2012-2016年確診的28例IFP，所有病例均具有完整的臨床及病理資料，且均經專家復核確認。收集患者的臨床資料，病理特點及治療情況等信息，并對預后進行電話隨訪。

1.2 免疫組化 標本均經10%中性福爾馬林溶液固定，石蠟包埋，常規4 μm切片，HE染色，光鏡觀察組織學形態。免疫組織化學采用Envision兩步法。所用一抗包括 CD34、CD117、DOG?1、S?100、Vimentin、SMA、Desmin、Nestin及 Ki?67，上述抗體均購自福州邁新生物技術開發公司，DAB染色。

1.3 實時熒光PCR 6例進行實時熒光PCR及DNA測序：使用DNA提取試劑盒對石蠟標本提取DNA，PCR擴增C?kit基因第9、11、13、17號外顯子及PDGFRA基因第12、18號外顯子。嚴格按照引物設計標準設計引物（表1）。引物長度15～30 bp，引物擴增跨度以200～500 bp為宜，G+C含量40%～60%。反應總體系為50μL，其中DNA模版總量約 200 ng，PCR mix 25 μL，上下游引物各 2 μL，無菌去離子水 19 μL。PCR 循環條件：94℃變性2 min，56℃退火40 s，72℃延伸30 s，40次循環，最后72℃延伸5 min，4℃冷卻5 min。PCR擴增后對產物進一步純化、DNA測序。突變分析采用BLAST（http：//blast.ncbi.nlm，gov），突變結果通過測序結果與GenBank數據庫的參考序列對比獲得。

表1 PCR引物序列Tab.1 Primer seqnence of PCR

2 結果

2.1 臨床資料 28例中男8例，女20例。年齡37～71歲，平均52歲。19例發生在胃（17例胃竇，2例胃體），7例在小腸（6例回腸，1例空腸），2例在直腸。腫物最大徑0.2～5 cm，其中胃IFP直徑均＜2 cm。腫物均為單發。臨床癥狀主要表現為間斷性腹痛腹脹，腸梗阻及腸套疊等，僅1例患者無明顯癥狀，為體檢時偶然發現。術前診斷多擬診為胃腸道間質瘤或平滑肌瘤。19例胃部IFP均采用內鏡摘除和電凝切除；腸道IFP除2例直腸腫物直徑較小采用內鏡摘除外，余7例小腸腫物均因體積較大導致腸梗阻或腸套疊，采用手術切除腸段予以治療。

內鏡檢查均為黏膜下息肉樣或類圓形隆起，表面光滑，多數基底部無蒂（圖1），僅1例發生于小腸者有蒂。2例表面呈分葉狀，2例黏膜表面糜爛呈紅斑樣改變，1例腫物表面黏膜凹陷。超聲胃鏡均表現為隆起處低回聲，內部回聲欠均勻，可夾雜片狀高回聲，24例固有肌相對完整，提示病變來自黏膜下層，4例提示起源于固有肌層。

2.2 病理特點 腫物大體呈息肉樣外觀，均位于黏膜下，黏膜光滑完整，切面灰黃、灰白色，質軟到中，出血壞死不明顯，無包膜，境界清楚。

低倍鏡下，瘤體主要位于黏膜及黏膜下層，個別累及肌層，境界清楚（圖2）。腫瘤細胞呈較低細胞密度分布于富含小血管及疏松水腫伴有較多炎細胞浸潤的間質中。中倍鏡下瘤細胞短梭形，形態溫和，無明顯異形性，間質內可見以嗜酸性粒細胞為主的混合性慢性炎細胞浸潤。未見壞死。腫瘤細胞彌漫分布，亦可束狀排列或席紋狀排列，圍繞小血管及黏膜腺體形成典型的“洋蔥皮”樣結構（圖3A）。腸道IFPs瘤細胞密度較胃IFPs低，排列方式以瘤細胞均勻彌漫分布于疏松水腫、富含炎細胞及血管的間質內為主，呈炎性假瘤樣形態，大多缺乏洋蔥皮樣結構（圖3B）。高倍鏡下，短梭形的瘤細胞形態溫和較一致，胞漿豐富，淡嗜酸性或嗜雙色性，細胞核小呈空泡狀，染色質細膩，核仁不明顯，核分裂象罕見。間質內可見多種炎細胞浸潤，包括嗜酸性粒細胞，淋巴細胞，漿細胞，肥大細胞等。28例均未見黏膜腺上皮異型增生及癌變。間質血管豐富且多為薄壁血管，可擴張，少數血管壁增厚并可發生玻璃樣變。瘤細胞密度較低或間質較疏松的區域，間質易見黏液樣變性（圖3B）。少數病例梭形細胞之間間斷穿插有平滑肌成分。

2.3 免疫表型 28例均表達或局灶表達Vimentin；21例腫瘤細胞均彌漫強陽性表達CD34（圖4），6例CD34局灶陽性，僅1例發生于回腸的IFP為陰性表達；7例SMA局灶陽性，另有個別病例局灶表達Desmin和Nestin；S?100蛋白表達不一。所有病例均不表達 DOG?1 和 CD117，Ki?67 增殖指數1%～5%。

2.4 基因檢測 6例均無KIT基因突變。1例胃IFP發生PDGFRA第12外顯子V561缺失突變，突變類型為I573?F588缺失；1例回腸IFP發生PDG?FRA第12外顯子V561突變，S566?E571delins R。

2.5 隨訪結果 28例患者中25例獲得隨訪，均無復發、惡變或轉移，3例失訪。

3 討論

3.1 疾病起源 IFP是一種罕見息肉樣病變，1949年由VANEK［1］首次報道，被稱為“胃腸道黏膜下肉芽腫伴嗜酸性粒細胞浸潤”，1953年HELWIG等［2］詳細描述了其組織學特征并首次使用IFP的名稱。有關IFP的組織起源及發病機制尚不十分清楚。新近研究顯示，血小板衍生生長因子受體A（platelet?derivedgrowth factor receptor A，PDGFRA）基因激活突變可能是重要發病機制之一［3-4］，包括12和18外顯子，PDGFRA基因第567～571位密碼子代表IFP特有的突變多發點，并且多數情況下缺失。本組病例中6例進行了分子病理檢測，均無C?kit基因突變，胃及小腸各1例均為PDGFRA基因第12外顯子發生突變，其中小腸IFP為缺失突變。由于本組病例中進行PDGFRA基因檢測的樣本量較少，其結果僅說明PDGFRA基因突變參與IFP的發生與形成，IFP中PDGFRA基因的突變率及突變熱點還需大樣本檢測進行研究。

圖1 息肉樣凸起，表面光滑 圖2 肌層侵犯（HE×1） 圖3 A，洋蔥皮樣結構（HE×20）；B，疏松黏液樣間質（HE×20）圖4 CD34陽性表達（IHC×20）Fig.1 A polypoid bulge with smooth surface Fig.2 Myometrial invasion（HE × 1） Fig.3 A，“Onion skin”structure（HE × 20）；B，Loose myxoid stroma（HE × 20） Fig.4 CD34 is positive for spine cells（IHC × 20）

3.2 臨床特點 IFP好發于中老年人，女性患者多見。本組28例中發病年齡37～71歲，平均52歲。其中男8例，女20例，女性患者多于男性，與相關文獻報道一致。整個消化道均可發病，研究發現，胃竇約占70%，其次回腸23%，結直腸4%，膽囊、食管、十二指腸及闌尾少見，約占1%［5］。本組28位患者中，胃竇為發病率最高的部位。其中19例病變在胃，其中17例在胃竇；7例病變在小腸；直腸少見。臨床癥狀取決于發病部位及病變大小，多表現為非特異性腹痛、腹脹，小腸最常見的臨床表現為腸套疊、腸梗阻。內鏡下表現為較光滑的息肉樣腫塊，表面可有淺表糜爛或潰瘍凹陷。超聲胃鏡提示腫瘤起源于黏膜下層。IFP一般為單發，多發偶見，亦有與胃癌或GIST同時發生的病例報道［6］。腫瘤最大徑多＜5 cm，也有瘤體巨大的報道。本組病例中最大徑僅5.0 cm，發生在胃的均＜2 cm。IFP預后良好，目前罕見復發報道。本組25例獲得隨訪均無復發及轉移。

3.3 病理學特點 絕大多數IFP為孤立的無蒂性病變，與周圍組織界限清楚，腫物質地中等，切面灰紅灰黃，均無包膜，亦無出血壞死等改變。低倍鏡下，腫物無包膜，境界較清，主要位于黏膜下層。BAE等［7］曾報道1例回腸IFP累及肌層至漿膜下層。本組中1例明確累及肌層（圖2），另有少數病例中梭形腫瘤細胞之間可見間斷穿插分布的平滑肌，可疑為瘤體浸潤肌層生長，不應診斷為惡性。可據此生長方式推測IFP的腫瘤特性。高倍鏡下，腫瘤細胞短梭形，形態溫和，分布均勻，富含胞漿，核卵圓形，染色質細膩，可見小核仁，罕見核分裂象。間質疏松，薄壁小血管豐富，可見以嗜酸性粒細胞為主的多種慢性炎細胞浸潤。典型的組織學特征包括：（1）腫瘤細胞圍繞血管或腺體構成典型的“洋蔥皮”樣結構。該特點提示瘤細胞較豐富，多見于胃部IFP；腸道IFP瘤細胞密度相對較低，主要以彌漫分布為主，可缺乏該特征，在診斷時應予以注意。（2）豐富的嗜酸性粒細胞浸潤。幾乎所有IFP均出現嗜酸性粒細胞，但其數量變化區間大，有時可亦見較多淋巴細胞聚集，此時不應忽視嗜酸性粒細胞對診斷的提示作用。（3）間質血管豐富且多為薄壁小血管。不同病例細胞組織學結構及間質血管密度不同。血管擴張，管壁增厚、玻璃樣變，甚至肌性小血管均可見。（4）疏松水腫的間質可見黏液樣變背景，此為該病另一特征性表現，除少數細胞密集病例或局部瘤細胞增生區域外均易見。（5）個別病例可出現肌層侵犯，不應診斷為惡性。以上特征有助于臨床病理醫師進行形態學診斷，但由于該病少見，本研究樣本量僅28例，數據量偏少，可能有一定的局限性。

免疫組化染色有助于診斷。梭形細胞表Vimentin和CD34，部分病例Desmin和Nestin可局灶陽性，S?100蛋白表達不一。所有病例均不表達DOG?1和CD117，Ki?67增殖指數1%～5%。其中CD34一直被認為是病理診斷IFP的依據之一［8］，但本組病例中存在CD34陰性表達的病例，說明該依據并不絕對。尤其在多數腸道IFP中，彌漫分布的腫瘤細胞僅部分弱陽性表達CD34，提示CD34在協助診斷胃型IFP時更有意義。

3.4 鑒別診斷 由于IFP發病率低，無明確的臨床癥狀，無特征性的影像學或大體特征，診斷主要依靠形態學特征和免疫表型與其他疾病鑒別。主要的鑒別診斷包括炎性肌纖維母細胞腫瘤（IMT）、平滑肌瘤和胃腸道神經鞘瘤等。（1）IFP最重要的鑒別診斷為GIST。GIST是胃腸道最常見的間葉源性腫瘤，與IFP發病年齡、發病部位及大體形態相似，但前者少見瘤細胞低密度分布，缺乏間質疏松富含血管及嗜酸性粒細胞浸潤特點，免疫組化特異性表達CDll7和DOG?1。IFP只表達CD34而不表達CDll7和DOG?1，容易被誤診為CDll7-/CD34+的GIST，但組織學特征可幫助鑒別。（2）IMT好發于兒童和青年人，病灶多位于大網膜和腸系膜，鏡下與IFP相似，表現為短梭形細胞增生伴慢性炎細胞浸潤，但IFP以嗜酸性粒細胞浸潤為主，而IMT多伴有淋巴組織的增生，且間質富于膠原纖維，缺乏黏液樣背景；免疫組化CD34陰性，陽性表達SMA和desmin，且50%病例ALK陽性。（3）平滑肌瘤早期壁內生長，可向腔內凸起形成黏膜下腫塊，亦可向漿膜外凸起，瘤體最大徑多＜5 cm，黏膜面光滑，可有淺表潰瘍。形態單一的梭形細胞呈束狀編織狀排列，嗜酸性胞質，胞核鈍圓呈雪茄煙樣，一端有空泡，免疫組化SMA和desmin陽性。（4）胃腸道型神經鞘瘤的瘤細胞呈特征性柵欄狀排列，可見atoninA區和atoninB區，腫瘤邊緣淋巴組織增生形成淋巴細胞套，細胞核彌漫陽性表達S?100蛋白，易與IFPs鑒別。

3.5 治療 由于IFP具有良性的生物學特征，一般無需行廣泛的切除。對于病變較小且無并發癥的患者，內鏡摘除或手術局部切除是最佳的治療方法。腫塊較大者常引起腸梗阻或腸套疊，治療多采用手術切除病變腸段。在本組28例患者中，7例采用手術切除，余均通過內鏡摘除。其中25例獲得隨訪信息，隨訪時間1～5年，患者狀況良好，均未見腫瘤復發、惡變或轉移。

IFPs是一種罕見的發生于胃腸道的可伴有PDGFRA基因突變的良性間葉源性腫瘤，發病人群以中老年女性多見，具有特征性的形態學特點，免疫組化表達CD34，可據此與多種疾病鑒別。治療均采用內鏡下摘除及外科手術切除，預后良好。在臨床病理工作應加深對該病的認識，掌握其診斷要點及鑒別診斷，避免誤診。

參考文獻

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