高通量血液透析聯(lián)合尿毒清對老年終末期腎病患者細(xì)胞免疫的影響

張洪源 林小堃

廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院腎內(nèi)科（廣東佛山 528200）

目前，終末期腎病血液透析老年患者逐年增加，而老年血液透析患者長期處于微炎癥狀態(tài)，且透析對其細(xì)胞免疫功能的影響，以及透析膜的生物相容性對機體的影響可導(dǎo)致老年透析患者出現(xiàn)許多并發(fā)癥，嚴(yán)重影響著透析的效果及其生存質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)全身微炎癥狀態(tài)可致使維持性血液透析（MHD）患者心腦血管疾病發(fā)生率和病死率升高，故改善MHD患者微炎癥狀態(tài)對降低心腦血管疾病的發(fā)生率和病死率具有重要意義［1］。如何提高血液透析患者的免疫功能成為改善老年患者生存質(zhì)量、延長壽命的重要課題。筆者對老年性維持性透析患者應(yīng)用高通量透析聯(lián)合尿毒清，以探討其對患者細(xì)胞免疫功能的影響。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇自2011年3月至2015年12月我院血液凈化中心穩(wěn)定的老年維持性血液透析（MHD）患者40例，其中男23例，女17例；透析時間0.5～4.7年，平均2.7年；年齡60～80歲。所有患者按病因分類，包括慢性腎小球腎炎患者10例，高血壓性腎病患者14例，多囊性腎患者7例，梗阻性腎病9例。試驗得到醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。隨機分為治療組和對照組。治療組20例，男12例，女8例；對照組20例，男10例，女10例。

入選標(biāo)準(zhǔn)：eGFR＜15 mL/min，既往接受低通量透析維持時間≥3個月；年齡≥60歲；每周透析3次，每次4 h；穩(wěn)定的動靜脈內(nèi)瘺血管通路，血流量≥250 mL/min。符合上述入選標(biāo)準(zhǔn)且自愿參加此次研究。兩組患者年齡、性別及基礎(chǔ)病構(gòu)成差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性（P＞0.05）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：無糖尿病腎病、嚴(yán)重感染、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤、精神疾病、肝病及嚴(yán)重心腦血管疾病史，無心臟衰竭、手術(shù)、營養(yǎng)不良、3個月內(nèi)曾接收輸血、使用抗生素和免疫抑制藥物。

1.2 治療方法 兩組患者應(yīng)用德國Fresenius生產(chǎn)的4008S血透機治療，每周血透3次，每次4 h，透析液為碳酸氫鹽，透析液流量500 mL/min，血流量230～250 mL/min，透析期間均采用低分子肝素鈣抗凝，透析器均為一次性，不重復(fù)使用，鈣含量均為1.5 mmol/L。兩組實驗前均采用F7低通量透析器（德國費森尤斯公司），透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數(shù)為5.5 mL/（h·mmHg）。兩組實驗開始后后均采用FX60高通量透析器（德國費森尤斯公司），透析膜的面積為1.3 m2，超濾系數(shù)為40 mL/（h·mmHg）。研究過程中不調(diào)整維生素D及磷結(jié)合劑的用量。而治療組在對照組的基礎(chǔ)上每天口服尿毒清顆粒5 g，3次/d（康臣藥業(yè)有限責(zé)任公司），每次開水50 mL沖服。

1.3 檢測指標(biāo) 兩組于實驗開始時及3個月后分別采集肝素抗凝靜脈血，均于4℃，離心半徑10 cm，3 000 r/min，離心5 min后取上清，分裝儲存于-80℃冰箱待測。采用全自動生化儀檢測血肌酐（SCr），血紅蛋白（Hb），血清白蛋白（Alb）。酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法用于檢測白介素-2（IL?2）和白介素-10（IL?10）的價值。用美國 BD FACS?Calibur流式細(xì)胞儀檢測 CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+（配套原裝試劑）。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 數(shù)據(jù)采用SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布的計量資料以±s表示，采用配對或獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后BUN，Scr，Hb和Alb水平比較 兩組治療前BUN，Scr，Hb和Alb水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。3個月后BUN和Scr水平較3個月前明顯降低（P＜0.05），Hb和Alb水平較3個月前明顯升高（P＜0.05），治療組3個月后的Hb和Alb水平較對照組3個月后明顯升高（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后IL?2，IL?10的變化 兩組患者透析前IL?2，IL?10差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。兩組患者3個月后IL?2，較3個月前升高（P＜0.05），其中治療組3個月后IL?2較對照組3個月后升高更明顯（P＜0.01）。兩組患者3個月后IL?10，較3個月前下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），3個月后治療組IL?10較對照組降低更明顯（P＜0.01）。見表2。

表1 兩組患者生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of biochemical indexes in two groups of patients±s

表1 兩組患者生化指標(biāo)比較Tab.1 Comparison of biochemical indexes in two groups of patients±s

注：與3個月前比較，*P＜0.05、&P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05

組別對照組例數(shù)20治療組20時間3個月前3個月后3個月前3個月后BUN（mmol/L）25.14±3.14 14.27±2.37*24.57±2.54 16.15±1.18&#Scr（mg/L）433.56±32.67 362.18±21.35*425.34±36.58 315.44±25.66*ALB（g/L）36.13±4.18 38.27±4.17*35.47±4.87 43.61±4.02&#Hb（g/L）96.12±11.64 108.64±11.44*95.65±12.63 112.53±12.53&#

表2 兩組IL?2，IL?10，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較Tab.2 The comparison between two groups of IL?2,IL?10,CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+±s

表2 兩組IL?2，IL?10，CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比較Tab.2 The comparison between two groups of IL?2,IL?10,CD3+,CD4+,CD8+,CD4+/CD8+±s

注：與3個月前比較，*P＜0.05、&P＜0.01；與對照組比較，#P＜0.05

組別對照組例數(shù)20治療組20時間3個月前3個月后3個月前3個月后IL?2（ng/L）158.54±53.99 143.18±31.73*165.81±46.47 126.75±36.28&#IL?10（ng/L）16.12±5.27 24.62±6.27*15.87±5.92 33.65±7.71&#CD3+（%）48.18±2.26 55.54±5.48*48.76±2.82 63.47±6.07&#CD4+（%）29.45±1.36 35.58±1.07*29.33±1.24 39.54±1.05&#CD8+（%）29.94±1.48 27.25±1.25*29.35±1.33 27.09±1.37&#CD4+/CD8+0.94±0.43 1.31±0.23*1.02±0.45 1.46±0.25&

2.3 兩組治療前后T淋巴細(xì)胞亞群的變化情況兩組患者3個月前CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。治療組3個月后CD3+，CD4+及CD4+/CD8+較3個月前升高明顯（P＜ 0.01），其中 3個月后治療組CD3+，CD4+及CD4+/CD8+較對照組升高更明顯（P＜0.05）。見表2。

3 討論

終末期腎臟病患者體內(nèi)普遍存在全身微炎癥反應(yīng)，臨床表現(xiàn)無體溫升高，外周血白細(xì)胞正常，但炎癥調(diào)節(jié)因子和急性期C?反應(yīng)蛋白（CRP）等可升高［2］。各種微生物、化學(xué)物質(zhì)、內(nèi)毒素及免疫復(fù)合物等刺激可激活機體的單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)及IL?6、IL?8、CRP、TNF?α釋放，表現(xiàn)為持續(xù)存在和緩慢發(fā)生的輕微炎癥反應(yīng)，其實質(zhì)是機體免疫性炎癥［3-4］。老年MHD患者復(fù)雜的病情變化及生理特殊性造成其生存質(zhì)量及生存率遠(yuǎn)較中青年透析患者偏低［5］。主要與老年患者的免疫功能存在一定程度的缺陷有關(guān)。常規(guī)的低通量血液透析應(yīng)用彌散原理清除分子量在500D以下小分子毒素，不能有效清除一些中、大分子毒素。高通量血液透析器結(jié)構(gòu)上有其獨特之處，通常由DIAPES膜材料構(gòu)成，這種膜由疏水性的聚醚颯基團及親水性的聚二乙烯毗咯烷酮基團按一定比例組成，使膜在親水性及疏水性上達(dá)到平衡，膜與血液之間相容性明顯改善［6］。

高通量透析具有較強透水性、孔徑大和反超濾等特點，使血液的中分子毒素徹底從體內(nèi)清除，從而減輕由透析造成的并發(fā)癥［7］。而尿毒清顆粒中主要包含黃芪、大黃、黨參、川芎、白芍、白術(shù)、茯苓、丹參、制何首烏、姜半夏、車前草等藥味，其中的黨參、黃芪可益氣健脾；黃芪、茯苓、白術(shù)有增強機體免疫、減輕纖維生成作用，并可明顯改善蛋白尿、保護(hù)腎臟；黃芪能促進(jìn)小管上皮細(xì)胞修復(fù)、增加白蛋白合成；大黃通腑泄?jié)幔筛纳苹颊唧w內(nèi)激素代謝的紊亂，抑制系膜細(xì)胞的增生，減緩腎小球硬化的進(jìn)程，可提高尿磷排泄，改善腎功能；制何首烏益精補腎，白術(shù)健脾祛濕，車前草、茯苓能利尿除濕，姜半夏燥濕和中、降逆止嘔，而丹參、川芎等能活血化瘀，可改善腎血流，提高腎小球濾過率，對患者殘余腎進(jìn)行保護(hù)。慢性腎衰竭患者以腎氣虛為本，濕濁瘀血壅塞為標(biāo)，尿毒清顆粒能切中其中病機而使療效顯著［8］。尿毒清通過清除機體內(nèi)毒素而改善腎功能，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定，增加鐵的攝取和利用率，減少毒素對紅細(xì)胞、血紅蛋白的生成破壞。覃丹平等［9］研究證實尿毒清顆粒可以通過減輕患者的微炎癥狀態(tài)從而改善蛋白質(zhì)—能量消耗狀態(tài)。尿毒清治療慢性腎臟病的療效已被證實［10］，但用于治療透析患者的研究并不多見。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者3個月后較3個月前血清BUN，Scr、Alb和Hb水平均明顯改善，表明高通量血液透析較低通量血液透析能明顯改善老年MHD患者營養(yǎng)狀況，提高透析質(zhì)量；而治療組3個月后的Hb和Alb水平較對照組3個月后明顯升高（P＜0.05），表明高通量血液透析聯(lián)合尿毒清較單純高通量血液透析更能明顯改善老年尿毒癥患者血清BUN，Scr的水平，而Alb和Hb水平明顯較單純高通量透析組得到改善，表明高通量透析聯(lián)合尿毒清能通過促進(jìn)機體白蛋白的合成，維持更好的營養(yǎng)狀況，改善機體微環(huán)境從而提高療效。

在MHD患者中，細(xì)菌感染和腫瘤的頻繁發(fā)生與免疫功能障礙有關(guān)，主要表現(xiàn)為低T淋巴細(xì)胞和異常體液免疫。T淋巴細(xì)胞能維持免疫系統(tǒng)的平衡離不開其T輔助細(xì)胞（Th/CD4）和T抑制細(xì)胞（CD8）的相互制約以及與其他免疫細(xì)胞的合作。

老年人免疫功能下降、易感染、代謝紊亂等生理特征會對老年血液透析患者預(yù)后產(chǎn)生影響。已知超過60歲的老年人其體內(nèi)循環(huán)的T淋巴細(xì)胞數(shù)量遠(yuǎn)不到青年人的70%，慢性腎衰竭及尿毒癥患者T淋巴細(xì)胞總數(shù)下降，而血液透析的主要目的是清除體內(nèi)毒素，改善紊亂的內(nèi)環(huán)境，普通低通量血液透析并不能完全糾正患者機體內(nèi)存在的免疫功能紊亂。高通量透析器能吸附球蛋白、IL?1、某些補體、β2?微球蛋白（β2?MG）、甲狀旁腺激素（PTH）、白細(xì)胞介素?1β（IL?1β），白細(xì)胞介素?6（IL?6），腫瘤壞死因子（TNF?α）。同時由于其膜的生物相容性可減少白細(xì)胞功能損傷，補體和白細(xì)胞的活化等明顯減弱。各自分泌不同細(xì)胞因子的Th1和Th2兩種T細(xì)胞亞群，在功能和數(shù)量上維持平衡狀態(tài)，是保證機體正常免疫功能的重要因素。Th1細(xì)胞分泌的代表性細(xì)胞因子如IL?2等，IL?10等則由Th2細(xì)胞分泌，為了解機體的免疫情況，臨床上可分別檢測上述細(xì)胞因子評價Th1/Th2平衡狀態(tài)作參考［11］。已有研究證實尿毒清顆粒能有效降低腫瘤壞死因子水平，減輕體內(nèi)炎性反應(yīng)。

本研究顯示，老年維持性血液透析患者經(jīng)高通量透析治療3個月后，IL?2水平較3個月前明顯升高，IL?10水平較3個月前明顯降低，表明高通量血液透析較低通量血液透析能明顯改善老年維持性血液透析患者微炎癥狀態(tài)；而高通量透析聯(lián)合尿毒清治療3個月后，IL?2及IL?10的水平變化比單純高通量透析治療更為明顯，表明高通量透析聯(lián)合尿毒清顆粒可改正機體細(xì)胞因子的紊亂，維持尿毒癥患者Th1/Th2平衡狀態(tài)。

T淋巴細(xì)胞生理狀態(tài)下各亞群之間相互協(xié)調(diào)作用，發(fā)揮清除異物作用，又能產(chǎn)生適度的免疫應(yīng)答，作為體內(nèi)重要的免疫細(xì)胞群體不致?lián)p傷機體自我組織。相反，各亞群的功能和數(shù)量一旦出現(xiàn)異常時，便造成機體的免疫功能紊亂。CD4+是輔助T淋巴細(xì)胞標(biāo)志，起增強免疫反應(yīng)的作用，而CD8+作為另一種抑制殺傷性T淋巴細(xì)胞，恰具有免疫抑制作用［12-13］。兩者穩(wěn)定的比率是免疫系統(tǒng)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的信號，當(dāng)CD4+/CD8+比率下降時，提示疾病程度嚴(yán)重和預(yù)后不良［14］。本研究結(jié)果表明，經(jīng)過高通量透析3個月后的尿毒癥老年患者機體CD3+，CD4+和CD4+/CD8+水平較3個月前普通（低通量）透析治療明顯升高，表明高通量透析較低通量透析可減少白細(xì)胞功能損傷，提高機體免疫功能；而高通量透析聯(lián)合尿毒清治療組3個月后的CD3+，CD4+和CD4+/CD8+水平較對照組高通量透析3個月后升高更為明顯，提示高通量透析聯(lián)合尿毒清能夠糾正老年血液透析患者機體的T細(xì)胞亞群的紊亂，提高機體的免疫功能，這可能與內(nèi)毒素被清除后，機體的內(nèi)環(huán)境得到糾正等因素有關(guān)。

維持性血液透析治療的目標(biāo)不僅是清除水和溶質(zhì)、糾正酸堿平衡失調(diào)的問題，維持患者正常的免疫功能至關(guān)重要。本研究采用高通量透析聯(lián)合口服尿毒清顆粒可改善老年性血液透析患者的細(xì)胞免疫功能而減少并發(fā)癥，提高血液透析質(zhì)量，臨床上值得推廣。其具體機制、途徑有待進(jìn)一步研究探討。

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