不同劑量阿托伐他汀對合并SAS的冠心病患者PCI術后的影響

孟哲 李凌

鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科（鄭州 450000）

冠心病是工業(yè)化國家的重大醫(yī)療問題，其中2%～4%的患者合并睡眠呼吸暫停綜合征（sleep apnea syndrome，SAS）［1］。相關研究認為 SAS 是不良心血管事件的獨立危險因素［2-3］，炎癥細胞在SAS合并冠心病患者的破裂斑塊中占優(yōu)勢，其中炎癥因子高敏C反應蛋白（high sensitive C reactive protein，hs?CRP），B型利尿鈉肽（b?type natriuretic peptide，BNP）和基質金屬蛋白酶9型（Matrix metallo proteinase 9，MMP?9）已被證明與疾病的嚴重程度有關，也在預測心室重構以及患者恢復期間的預后中起重要作用［4］。目前，經皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是臨床冠心病治療的主要方式，然而超過三分之一以上患者在PCI術后發(fā)生一定程度的心肌再灌注損傷，并產生不良結果。因此，在PCI圍術期優(yōu)化治療藥物仍然是一個重要問題。在他汀類藥物的新時代，許多體內和體外研究都描述了他汀類藥物的多效性，如阿托伐他汀能夠通過抑制中樞AngⅡ機制和超氧化物通路來減少慢性心力衰竭兔的交感神經緊張和正常化自主神經功能［5］；阿托伐他汀能減少血管成形術期間的心肌損傷，強化手術治療的效果；阿托伐他汀能夠減少由IH引起的高血壓，以改善頸動脈順應性并減輕IH暴露出現的心肌梗死［6］。目前合并SAS的冠心病患者在PCI圍術期加載何種治療劑量的阿托伐他汀的研究較少，因此，本研究旨在評估24周內阿托伐他汀治療對合并SAS的冠心病患者hs?CRP，BNP和MMP?9的影響。

1 對象與方法

1.1 研究對象與分組 納入2015年1月至2016年12月在鄭州大學第一附屬醫(yī)院心血管內科成功行PCI的352例冠心病患者。排除標準：（1）慢性阻塞性肺病和白天低氧血癥；（2）最近接受氧療或機械通氣治療；（3）瓣膜性心臟病和/或心肌病；（4）近期大腦中風；（5）由于嚴重癥狀，不能忍受多導睡眠監(jiān)測；（6）對他汀類、肝素、阿司匹林、氯吡格雷或糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑過敏。基于多導睡眠監(jiān)測結果（呼吸暫停低通氣指數≥5視為存在SAS），最終納入102例合并SAS患者。隨機將研究對象分為3組：A組（n=32）、B組（n=32）、C組（n=38）。

1.2 PCI治療 所有患者術前均服用300 mg阿司匹林和300 mg氯吡格雷，未使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療的患者根據其體重來確定靜脈注射肝素劑量，使目標活化凝血時間為300 s；若同時使用糖蛋白Ⅱb/Ⅲa抑制劑治療，則為200～300 s。手術成功定義為殘留狹窄減少至20%以內。

1.3 阿托伐他汀治療方案 A組在PCI術前接受80 mg阿托伐他汀，PCI術后調整阿托伐他汀劑量為40 mg/d，4周后劑量調整為20 mg/d，持續(xù)20周；B組在PCI術前不使用阿托伐他汀治療，在PCI術后服用阿托伐他汀40 mg/d，4周后劑量調整為20 mg/d，持續(xù)20周；C組僅在PCI術后服用阿托伐他汀20 mg/d，持續(xù)24周。

1.4 炎癥因子測定 分別在入院（第0天）和PCI術后1、7 d、4、24周抽取患者空腹靜脈血樣，分別置于EDTA管（用于測量BNP和MMP?9）和凝膠和凝塊激活管（用于hs?CRP）。通過2000 g離心10 min，提取血清和血漿樣品。采用免疫比濁法測定hs?CRP水平，熒光免疫分法測定BNP水平和MMP9（人源）ELISA試劑盒測量MMP?9水平。

1.5 超聲心動圖評價 所有患者在PCI術后第3天和24周進行超聲心動圖檢查，測定左心室射血分數（LVEF）和左心室舒張末期內徑（LVEDD）。

1.6 安全性評估 記錄患者在服用阿托伐他汀過程中的不良事件，主要包括肌痛、橫紋肌溶解綜合征以及他汀類藥物引起的肝臟酶的增加（如果肝酶的增加超過正常上限的3倍，有必要在用藥期間給予保肝藥物）。其他指標包括胃腸反應（如惡心，腹痛，腹脹）。

1.7 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 19.0對數據進行分析處理，符合正態(tài)分布的計量資料使用均數±標準差表示，組間比較使用t檢驗和單因素方差分析；非正態(tài)分布計量資料采用中位數（間距范圍）表示，組間比較使用Mann?WhitneyU檢驗。計數資料使用例數和百分比表示，組間比較使用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。

2 結果

2.1 患者特征和臨床資料 3組的基線特征（關于心血管風險特征）、藥物治療、病變部位以及血管造影特征無明顯差異（P＞0.05），見表1。

2.2 炎癥因子 hs?CRP，BNP 和MMP?9變化情況 與C組相比，在阿托伐他汀治療期間A組不同時間點 hs?CRP、BNP 和 MMP?9水平均明顯降低（P＜0.05），B組在PCI術后7 d MMP?9水平明顯降低（P＜0.05）。每組不同采樣時間點（7 dvs.1 d，4周vs.7 d，24周vs.4周）比較，所有患者的hs?CRP、BNP和MMP?9水平均有顯著改善（P＜0.05），見圖1。

2.3 他汀類藥物治療對左心室功能的影響 3組患者PCI后3 d LVEF和LVEDD比較均無明顯差異（P＞0.05）。與C組相比，A組和B組在PCI術后24周的LVEF明顯提高（P＜0.05），見表2。

3 討論

眾所周知，SAS的嚴重程度與心血管發(fā)病率和病死率之間存在密切關系，當SAS合并冠心病時，患者在睡眠過程中并發(fā)低氧血癥，促使血管細胞激活并釋放各種炎癥因子，由此又會加重心肌損害，引起心律失常［7］。近年來，相關研究發(fā)現PCI術會調動全身炎癥反應，因此在PCI術后應重視控制SAS合并冠心病患者的炎癥反應，避免炎癥刺激放大［1］。本研究在合并SAS的冠心病患者的PCI圍術期采用阿托伐他汀進行治療，結果顯示80 mg負荷劑量的阿托伐他汀可以改善由hs?CRP、BNP和MMP?9標記的炎癥反應，并對患者的左心室功能保護產生有益作用。

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

表1 3組患者一般資料比較Tab.1 General data comparison between the three groups例（%），±s

P值A組（n=32）B組（n=32）C組（n=38）項目人口統(tǒng)計學年齡（歲）男/女（例）危險因素糖尿病高脂血癥高血壓吸煙用藥情況鈣拮抗劑硝酸鹽ACE抑制劑利尿劑β阻滯藥病變部位左冠狀動脈主干冠狀動脈左前降支左冠狀動脈回旋支右冠狀動脈主干多支血管病變主動脈內球囊反搏TIMI血流分級60.2±10.02 25/7 62.8±11.5 22/10 61.5±10.6 29/9 0.426 0.731 4（12.50）8（25.0）22（68.8）26（81.3）2（6.3）14（43.8）16（50.0）18（56.3）5（13.2）8（21.1）18（47.4）29（76.3）0.618 0.092 0.154 0.061 2（6.3）19（59.4）19（59.4）9（28.1）17（53.1）3（9.4）24（75.0）22（68.8）11（34.4）21（65.6）4（10.5）26（68.4）27（71.1）7（18.4）22（57.9）0.807 0.411 0.557 0.318 0.586 0（0）22（68.8）3（9.4）7（21.9）22（68.8）19（59.4）1（3.1）19（59.4）4（15.6）8（25.0）24（75.0）16（50.0）0（0）21（55.3）7（18.4）10（26.3）27（71.1）23（60.5）0.839 0.512 0.561 0.947 0.912 0.627 0 1 2 3 25（78.1）7（21.9）32（84.2）6（15.8）0 0 0 0支架直徑（mm）支架長度（mm）PCI術后TIMI血流3級3.16±0.42 26.3±0.5 31（96.9）27（84.4）3（9.4）2（6.2）0 3.22±0.38 26.1±0.6 30（93.8）3.17±0.31 26.4±0.5 84（39.5）0.756 0.392 0.194-0.706 0.302 0.454

表2 3組患者的超聲心動圖評估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

表2 3組患者的超聲心動圖評估Tab.2 Echocardiographic evaluation of the 3 groups ±s

注：與C組相比，*P＜0.05

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圖1 阿托伐他汀對炎癥因子水平的影響Fig.1 Effect of Atorvastatin on inflammatory factors

Hs?CRP被認為直接參與動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。從臨床積累的觀察證據表明，CRP水平是動脈粥樣硬化和血管性死亡最有力的預測因素之一，其預測價值超過 LDL?C［8］。因此，hs?CRP已經成為最重要的新型炎癥標記物之一。在我們的研究中，A組血漿hs?CRP水平明顯低于B組和C組，提示負荷劑量阿托伐他汀具有明顯的抗炎作用。目前一些基礎研究支持阿托伐他汀是最有效的他汀類藥物，其可以在給藥后5 min內對急性炎癥發(fā)揮快速反應［9］。近年來，各種研究證實了他汀類藥物治療的益處主要來源于抗炎機制，因此對于合并SAS的冠心病患者采用阿托伐他汀治療是有益的。

在正常條件下，MMPs在組織形態(tài)發(fā)生和傷口愈合等組織重塑中起關鍵作用。據報道，MMP?9主要在巨噬細胞和血管平滑肌細胞中合成，與心肌梗死后斑塊和心室重塑的易感性相關［10］。本研究結果發(fā)現，所有患者PCI術后的血漿MMP?9濃度均較術前明顯升高，而A組和B組術后7 d、4周和24周的MMP?9水平較前一個時間點明顯下降，并顯著低于C組水平。YU等［11］研究表明，低至20 mg/d的阿托伐他汀給藥劑量能降低血漿MMP?9和hs?CRP的水平，并且12個月的隨訪結果顯示其可以穩(wěn)定ACS患者的臨界易損斑塊和逆轉動脈粥樣硬化進展。據報道，阿托伐他汀在體外抑制與心臟重塑相關的MMP?9的表達，其作用機制主要是通過抑制巨噬細胞活化和分泌過程［12］。然而，根據上述發(fā)現，我們僅能推測負荷劑量阿伐他汀治療通過降低血漿MMP?9的水平來降低斑塊的易損性，這是因為研究中沒有使用微導管采集梗死相關動脈周圍的血液樣本，所以不能測量所有的MMPs。因此，在進一步的研究可能需要檢測相關的動脈中激活的MMP的數量和類型，以驗證當前的結果。

BNP作為炎性標志物，參與心肌梗死后左心室的重塑，在心肌梗死后血漿水平增加［13］。因此，早期測量BNP水平可以反應血運重建治療后的左心室功能情況。本研究結果發(fā)現，A組PCI術后7 d的BNP水平較同期B組和C組明顯降低，并且A組和B組的LVEF改善程度較C組更顯著。結合所有研究結果，阿托伐他汀的強化治療可能對SAS合并冠心病患者在PCI術后的炎癥反應產生很大的抑制作用，進而有利于LVEF改善。此外，在本研究中，A組BNP水平在每個采樣點均明顯低于C組（P＜0.05），同時在PCI術后7 d也顯著低于B組。ABULHUL等［14］報道，接受40 mg/d阿托伐他汀6個月的收縮期心力衰竭患者的BNP水平顯著低于對照組（不接受阿托伐他汀）。然而，BNP的分泌還受其他因素影響，如來自腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的不良神經激素信號以及增加的壁張力和彈力也可能是激活BNP合成的重要因素。我們沒有測量腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)或相關神經激素的激活狀態(tài)來排除所有影響因素，未來仍需在此領域深入研究。

本研究有如下局限性。首先，難以確定患者SAS癥狀發(fā)作的確切時間。因此，并不能完全消除諸如低氧血癥對血清hs?CRP的持續(xù)影響時間的混雜因素。其次，該研究并非專門用于比較不同劑量他汀類藥物對SAS合并冠心病患者LVEF的影響。因此，筆者不能就藥物對改善LVEF的作用作出明確的結論。第三，筆者沒有使用微導管采集梗死相關動脈周圍的血液樣本。因此，不能對負荷劑量的阿托伐他汀如何影響斑塊的易感性給出明確的答案。第四，筆者沒有測量來自不同系統(tǒng)的激素水平，以排除其他因素對BNP水平以及心室重構的影響。第五，筆者不能完全排除降低脂質水平的作用，因為在出院后4周的隨訪中，A組和B組LDL?C水平明顯低于C組（P＜0.05）（數據未顯示）。最后，需要一個更大樣本量的隨機雙盲試驗來進一步支持該假設。

總之，本研究數據表明，PCI術前加載負荷劑量阿托伐他汀治療能顯著降低SAS合并冠心病患者血漿hs?CRP、BNP和MMP?9的水平。此外，該療法對心臟功能的改善表現出積極的作用。

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