連續血液灌流對急性百草枯中毒患者血清白介素-18水平及預后的影響

朱保月 蘇曉陽 王巖 杜艷雪 王維展 齊洪娜河北醫科大學附屬哈勵遜國際和平醫院急救醫學部（河北衡水 053000）；衡水市第三人民醫院（河北衡水053000）

百草枯是一種非選擇、高效、接觸性除草劑，除草效果好，但對人、畜有很強的毒性，研究報道20%的百草枯約5～15 mL即可致成人死亡，急性百草枯中毒（acute paraquat poisoning，APP）病情兇險，發展迅速，臨床尚無特效的解毒藥物，其病死率可高達50% ～ 90%［1］。研究［2］發現，早期血液灌流作為是清除血液中百草枯的有效治療手段，已在臨床上廣泛應用。持續靜脈-靜脈血液濾過（continuous veno venous hemofiltration，CVVH）具有吸附、彌散和對流功能，可以有效清除毒物和炎性介質，同時能糾正水、電解質紊亂，恢復酸堿平衡及穩定內環境，與血液灌流聯合使用，可以相互取長補短，從而快速、徹底地清除毒物，縮短治療時間，提高治療效果，降低并發癥［3］。白介素?18（IL?18）是迄今所發現的最強的中性粒細胞趨化因子，能激活單核巨噬細胞分泌基質金屬蛋白酶，促進白介素?1（IL?1）、白介素?6（IL?6）、腫瘤壞死因子?α（TNF?α）以及巨噬細胞炎癥蛋白?1、單核細胞趨化因子的產生，是導致機體損傷的重要炎性介質［4］。本研究探討連續血液灌流序貫CVVH治療對APP患者血清IL?18水平的影響，分析IL?18與APP患者的相關性。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇我院急診科2013年6月至2017年7月的APP患者112例為研究對象，其中男58例，女54例，年齡23～56歲，平均（39.57±16.43）歲，診斷標準均參照中國醫師協會急診醫師分會制定的《急性百草枯中毒診治專家共識（2013）》［5］，所有患者入選標準：有明確口服百草枯農藥的病史；百草枯攝入量＞20 mg/kg；入院后存活時間＞7 d；除外既往有嚴重心肺疾病、嚴重肝腎功能損傷、膿毒癥、腦血管疾病、代謝性疾病及其他中毒患者；不配合治療拒絕行血液凈化治療者。所有患者按照隨機數字表法分為兩組。對照組56例，其中男28例，女28例，年齡25～56歲，平均（39.68±16.34）歲；治療組56例，男30例，女26例，年齡23～52歲，平均（39.46±16.52）歲。入選患者均被告知本研究目的和治療方案，且自愿參加；本研究方案經醫院倫理委員會批準，符合倫理學相關要求，并獲得患者家屬知情同意。

1.2 治療方法 所有患者入院后均給予洗胃、導瀉、環磷酰胺、大劑量腎上腺糖皮質激素、維生素E、維生素C、補液、利尿、大黃為主中藥組方序貫治療及支持治療等［6］；對照組在基礎治療上2 h內行血液灌流（JF?800A型血液灌流器，珠海健帆生物技術有限公司，中國），每次持續2 h，8 h 1次，連續3次；治療組在基礎治療上行持續血液灌流［入院2 h內開始行持續血液灌流（JF?800A型血液灌流器，珠海健帆生物技術有限公司，中國）：首先進行血液灌流4 h（2個灌流器），然后每2小時檢測百草枯濃度，若血藥濃度超過3 pg/dL，則連續血液灌流，每2小時更換一次血液灌流器，如此反復直至血中檢測不到百草枯成分為止］；兩組患者治療24 h均給予CVVH治療。

1.3 檢測指標及方法 患者在治療前及治療后3、7 d，抽肘靜脈血10 mL，3 000 r/min離心10 min，并分離提取血清后置于-80℃冰箱備用，檢測IL?18水平（生工生物工程股份有限公司，上海），用酶聯免疫分析法檢測；丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、肌酸激酶同工酶（CK?MB）、肌酐（Cr）水平（日立公司7600全自動生化分析儀）；同時抽取1 mL動脈血，采用血氣生化分析儀（雅培公司i?STAT System型，美國）檢測患者動脈血乳酸（正常值1～2 mmol/L）和動脈血氧分壓（PaO2）水平；用LC?MS氣相色譜法檢測血中百草枯含量（衡水市衛生防疫站毒物檢測中心）；記錄2組患者28 d生存情況，分析APP患者血清IL?18水平與其生存率的相關性。

1.4 統計學方法 應用SPSS 17.0統計軟件進行數據分析，計量資料以均數±標準差表示，用重復測量的方差分析或單因素方差分析，率的比較采用χ2檢驗，繪制Kaplan?Meier生存曲線，Log Rank檢驗比較生存率的差異，相關性分析采用Pearson相關檢驗；檢驗水準α=0.05，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者一般資料的比較 2組患者年齡、性別構成、體質指數、服毒劑量、中毒程度、中毒至首次灌流時間、中毒至首次洗胃時間等一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。見表1。

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

表1 2組患者一般資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups ±s

組別對照組治療組例數56 56年齡（歲）39.68±16.34 39.46±16.52男/女（例）28/28 30/26體質指數（kg/m2）23.15±3.23 23.89±2.87服毒劑量（mg/kg）31.75±10.56 32.02±10.12中毒程度（中-重型/爆發型，例）50/6 51/5中毒至首次灌流時間（h）4.38±0.37 4.55±0.43中毒至首次洗胃時間（h）1.67±0.36 1.73±0.41

2.2 兩組患者觀察指標比較 治療前2組患者IL?18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK?MB水平比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后3 d，2組患者IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平均較治療前增高，治療組低于對照組；PaO2較治療前降低，治療組高于對照組（P＜ 0.05），治療后7 d，2組IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平均較治療后3 d降低，治療組均低于對照組；PaO2較治療后3 d降低，治療組高于對照組（P＜0.05）。

表2 對照組與治療組患者觀察指標比較（n=56）Tab.2 Comparison of observation index levels in control group and therapy group（n=56） x± s

2.3 兩組患者28 d病死率比較 對照組死亡49例，治療組死亡39例，對照組和治療組患者28 d病死率分別為87.50%（49/56）和69.64%（39/56），比較差異有統計學意義（χ2=5.303，P=0.021）。Kaplan?Meier曲線顯示，2組間存在顯著的統計學差異（Log Rank檢驗8.486，P=0.004）。見圖1。

2.4 APP患者入院血清IL?18水平與患者的生存率相關性 急性百草枯患者的入院血清IL-18水平越低，患者的生存率則越高。相關分析提示APP患者IL?18水平與其生存率呈負相關（r=-0.209，P=0.027）。見圖2。

圖1 112例APP患者28 d生存曲線圖（Kaplan?Meier法）Fig.1 Survival curves of 112 patients with acute paraquat poisoning（Kaplan?Meier）

3 討論

百草枯為一種有機雜環類高效接觸型的除草劑［7］，口服后30 min ～ 4 h即達血濃度峰值，并很快分布于全身諸器官，在我國是繼有機磷農藥中毒之后第二位的農藥中毒，其致死劑量小，病程進展快，病死率高，已引起了急診醫務人員的廣泛關注。

圖2 急性百草枯患者入院血清IL?18水平與患者生存率的相關性（n=112）Fig.2 The correlation between IL?18 level at admission and the survival rate in patients with APP（n=112）

目前百草枯中毒導致機體中毒的確切機制仍未完全清楚，臨床無特效解毒藥，臨床上尋求百草枯中毒機制并制定合理的治療方案成為目前診治的熱點和難點。研究［8］表明百草枯中毒后早期即有炎癥反應參與了組織的損傷，這些炎癥因子如TNF?α、IL?1β、IL?6、一氧化氮等相互作用使促炎性細胞浸潤、聚集、分化和成熟，同時促進炎癥介質的進一步表達和釋放，形成一個復雜的細胞因子網絡導致全身炎癥反應綜合征并最終導致多器官功能衰竭綜合征。IL?18是近年來發現的一個重要的多效能促炎因子，是迄今所發現最強的中性粒細胞趨化因子，還能刺激肺成纖維細胞增殖、膠原合成和細胞外基質的沉積，在肺纖維化中起重要作用［9］。Lac是體內無氧酵解的終產物，是組織缺氧、細胞氧利用障礙時，線粒體活性下降，丙酮酸不能進入三羧酸循環氧化而被還原而成，Lac對膿毒癥、休克等危重癥患者的病情評估和預后具有重要意義，且有研究［10-11］顯示，病程早期的動脈血Lac及動態監測Lac變化是能夠預測患者的預后，尤其可能是預測患者因循環衰竭死亡較好的指標。本研究顯示，APP患者在治療前IL?18和Lac水平已經升高，并逐漸升高，治療3 d高于治療前，治療7 d低于治療3 d，過量的IL?18能誘發過度的炎癥反應，導致臟器結構和功能障礙，還可激活凝血、纖溶系統及損害血管內皮細胞，進一步加重微循環和臟器功能障礙。本研究通過機體內ALT、Cr和CK?MB水平變化評判患者臟器功能損傷的程度，以便于早期干預，為臨床治療提供指導。

血液灌流是清除體內毒物的一種有效手段［12］，應用于臨床治療APP已有30多年的歷史，血液灌流對百草枯有效清除率約為60%，所以目前已達成共識，推薦口服百草枯中毒后應盡快行血液灌流，2～4 h內開展者效果較好，根據血液毒物濃度或口服量決定一次使用一個或多個灌流器，以后根據血液百草枯濃度決定是否再行血液灌流［5］。CVVH是一種持續性腎臟替代療法，早期多用于腎衰竭治療，近幾年在系統性炎癥、敗血癥、重癥胰腺炎疾病治療中得到廣泛應用［13-14］。目前，CVVH利用對流的原理通過模擬腎小球的濾過緩慢、勻速清除血液中毒素，同時能有效調節血容量、穩定內環境等作用被廣泛用于各種中毒性疾?。?5-16］。對流、彌散和吸附雜合式血液凈化方法是目前的發展方向，并具有互補作用。為此，筆者利用血液灌流和CVVH的聯合作用，采用聯合序貫治療顯示，治療前兩組患者 IL?18、Lac、PaO2、ALT、Cr和CK?MB水平比較，差異無統計學意義；APP患者早期給予連續血液灌流和CVVH聯合序貫治療后，治療組患者IL?18、Lac、ALT、Cr和CK?MB水平和患者病死率較對照組降低明顯，效果優于單獨血液灌流治療，即在百草枯不可逆損傷出現之前，降低IL?18引起的過度炎性反應，減少Lac的產生，提高患者PaO2，提高患者生存率。

綜上所述，APP患者早期給予連續血液灌流序貫持續靜脈-靜脈血液濾過治療，能使IL?18所致的機體炎性反應減輕，減少血清Lac、ALT、Cr和CK?MB水平，提高患者動脈血PaO2，降低患者病死率，改善患者預后，但因本研究病例數量有限，仍需增加樣本量、多中心的臨床研究進一步證實。

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