肝素個體敏感性與術后出血的相關性

翟原苑 馬海平 鄭宏 王江

新疆醫科大學第一附屬醫院麻醉科（烏魯木齊 830054）

肝素是體外循環（cardiopulmonary bypass，CPB）下心臟手術中最常用的抗凝藥物［1］，肝素抗凝效果的監測臨床上主要采用的指標是活性凝血時間（ACT），通常認為ACT≥480 s是達到充分抗凝可施行體外循環的最低目標時間［2-3］。目前，臨床上使用3～4 mg/kg作為初始肝素劑量，但因不同個體對肝素敏感性有差異導致部分患者ACT值遠遠超過480 s，甚至高于999 s而過度抗凝，造成術后出血增多［4］。有研究表明，肝素劑量使用不當會增加術后出血等嚴重并發癥的發生率［5］。然而，不同個體對肝素敏感性的差異與術后出血是否具有相關性尚不清楚。本研究旨在探索不同個體對肝素敏感性的差異與術后出血的關系，建立精準的個體化抗凝方案，達到減少心臟手術患者圍術期出血從而降低并發癥和死亡率的目的。

1 對象與方法

1.1 研究對象 符合納入標準的擇期體外循環行心臟手術的120例患者均為新疆醫科大學第一附屬醫院2016年10-12月住院患者，此研究經過了新疆醫科大學第一附屬醫院倫理審查委員會的批準，并且所有參與者均簽署了書面的知情同意書。納入標準：（1）需要在體外循環下行擇期瓣膜置換術、房或室間隔缺損心臟手術的患者；（2）年齡18 ～ 65歲；（3）既往無血栓疾病史；（4）術前凝血功能正常；（5）術前血小板計數在正常范圍之內；（6）既往無肝腎肺功能障礙及家族遺傳血液病史；（7）所有患者均簽署知情同意書。排除標準：（1）術前肝腎功能異常；（2）長期營養不良及惡性腫瘤病史；（3）近期有手術史；（4）術前1周使用肝素及服用阿司匹林、氯吡格雷、華法林、噻氯吡啶等抗凝藥物；（5）長期使用激素史；（6）二次心臟手術及急癥手術患者；（7）有家族遺傳病史、血液傳播的傳染病史、血液系統疾病患者；（8）精神異常或不能配合完成實驗的患者。

1.2 研究內容與方法

1.2.1 麻醉方案 麻醉方式采用靜吸復合全身麻醉。入室前0.5 h肌內注射0.1 mg/kg嗎啡。麻醉誘導使用咪達唑侖0.05 mg/kg，舒芬太尼1～2 μg/kg，愛可松0.9 mg/kg，丙泊酚0.5 mg/kg。右美1 μg/（kg·min）泵注10 min后改0.5 μg/（kg·min）維持，丙泊酚4～6 mg/kg，愛可松0.3～0.6 mg/kg，間斷給舒芬太尼共8～10 μg/kg維持。術中補液按照“4?2?1原則”，根據患者體重及預計手術時間估算所需補液量予以補液，檢測患者心電圖、動脈血壓、氧飽和度、中心靜脈壓、呼末二氧化碳、鼻咽溫、肛溫、血氣分析、尿量等。

1.2.2 體外循環管理 患者均使用Stockert?sc型體外循環機，機內預充液為1 500 mL，晶膠比為1∶0.6。體外循環開始即在機內加入肝素50 mg，用于防止轉機過程中血栓形成。術中所有出血通過自體血回收機回收并洗滌后輸回患者體內，CPB回路中剩余的血液經過膜式氧合器過濾后重新輸送給患者。灌注期間的目標溫度為37.0℃。體外循環結束后，機內剩余600～800 mL血液全部回輸患者體內。

1.2.3 實驗方法與步驟 患者術前常規禁食、禁飲，入手術室后監測心電圖（ECG）、指脈氧飽和度（SpO2）、無創血壓，局部麻醉行橈動脈穿刺置管監測有創血壓。麻醉誘導后建立頸內靜脈通路，并抽取血樣1 mL監測基礎ACT值，2 mL留取血樣檢驗抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）活性。術中開胸骨后于頸內靜脈給予2.5 mg/kg首次肝素劑量，5 min后測ACT數值，根據首次肝素化后測得的ACT值對患者進行分組，分別為ACT＜480 s組（不敏感組），ACT 480～750 s組（正常組），ACT＞750 s組（超敏感組），若ACT值達不到轉機要求（ACT≥480 s）則繼續追加肝素0.5 mg/kg，術中不再使用其他抗凝藥物。體外循環結束時根據肝素總量按照1∶1.2給予魚精蛋白，15 min后測拮抗后ACT。用數紗布法和讀取吸引器瓶內血量的方法計算從劈胸骨至手術結束期間的出血量（即術中出血量）。

1.2.4 手術方案 手術方式皆為開胸手術，術中止血使用電凝刀和骨蠟，手術結束時放置引流管連接負壓吸引器。胸骨閉合時用6～7根鋼絲線封閉。

1.2.5 術后隨訪 手術結束后送至重癥監護室（ICU），記錄從手術結束開始24 h內的胸腔引流量、拔管時間、ICU停留時間及住院時間等，檢測Hb、PLT、APTT等凝血功能指標。

1.3 臨床指標 主要指標：肝素初始量、術后24 h胸腔引流量；次要指標：肝素總用量、魚精蛋白量、體外循環時間、手術時間、術中出血量、術中及術后24 h濃縮紅細胞用量、血漿用量、ATⅢ活性等；其他指標：在ICU時間、住院時間、各種并發癥發生率（術后滲血、低心排、心梗、靜脈血栓、肺栓塞等）等。

1.4 統計學方法 實驗數據均為計量資料，采用均數±標準差表示，多個樣本比較在方差齊性檢驗的基礎上作單因素方差分析，兩兩比較采用LSD法，正態分布但方差不齊的計量資料使用Welch近似F檢驗，多重比較采用Dunnett′s T3法，非正態分布的計量資料使用秩和檢驗，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術前一般資料的比較 嚴格按照納入排除標準納入120例患者，根據基礎ACT分為3組，ACT＜480 s組（不敏感組）25例，ACT 480～750 s組（正常組）60例，ACT＞750 s組（超敏感組）32例，其中3例患者被排除（2例患者在手術室內死亡，1例患者手術時間過長，術中出血過多，影響最終結果），故最終納入117例患者。3組患者術前基本資料及術前凝血功能無差異（表1）。

2.2 術中及術后臨床資料的比較 3組患者基礎ACT值及拮抗后ACT值差異有統計學意義（P＜0.05），其中ACT＞750 s組與ACT＜480 s組和ACT 480～750 s組組間差異有統計學意義（P＜0.05）；ACT＜480 s組與ACT 480～750 s組組間差異無統計學意義（P＞0.05）；患者入室后檢測的ATⅢ活性、初始肝素劑量、肝素總量、術中輸血量、魚精蛋白總量、手術時間、術中出血量等差異無統計學意義（P＞0.05）。3組患者手術操作過程均無明顯差異。體外循環中，3組患者轉機時間、阻斷時間等差異無統計學意義（P＞0.05）（表2）。

表1 術前一般資料的比較Tab.1 Preoperative general information comparison ±s

表1 術前一般資料的比較Tab.1 Preoperative general information comparison ±s

組別ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組例數25 60 32性別（例）男12 41 19女13 20 13年齡（歲）46.8±11.0 48.8±10.3 44.1±13.3體質指數23.5±3.5 25.3±4.2 24.0±3.9 Hb（g/L）136.5±19.0 139.7±16.5 137.1±24.1 PLT（× 109）223.7±76.9 215.2±60.6 222.7±70.8 APTT（s）31.2±1.9 32.0±3.7 33.1±4.7 INR 1.1±0.1 1.1±0.2 1.1±0.1 PT（s）12.9±1.5 12.6±2.4 12.4±1.7

表2 術中及術后臨床資料的比較Tab.2 Intraoperative and postoperative clinical data comparison ±s

表2 術中及術后臨床資料的比較Tab.2 Intraoperative and postoperative clinical data comparison ±s

注：3組間比較，aP＜0.05

組別 例數ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組25 60 32肝素總量（mg）252.1±89.4 217.2±51.5 219.3±79.1 CBP時間（min）75.4±23.8 73.1±29.3 80.0±33.7阻斷時間（min）51.9±22.7 46.9±25.3 47.4±26.5新鮮血漿（mL）626.8±279.6 623.0±240.8 648.1±354.9初始肝素量（mg）168.4±34.8 188.4±36.6 183.9±48.9基礎ACT值（s）a 143.9±17.0 144.8±15.4 154.5±25.1拮抗后ACT值（s）137.9±12.8 140.5±12.7 146.8±18.0魚精蛋白量（mg）287.4±73.6 265.9±52.5 254.4±71.2術中出血量（mL）636.0±207.9 571.7±166.8 600.0±162.6 AT-Ⅲ的活性86.3±10.9 86.3±10.9 85.8±12.7手術時間（min）222.3±27.4 228.9±48.2 236.6±51.1

2.3 術后出血及肝素敏感指數的比較 術后24 h胸腔引流量3組數據之間差異有統計學意義（P＜0.05），其中ACT＞750 s組與ACT＜480 s組明顯高于ACT 480～750 s組，差異有統計學意義（P＜0.05）；ACT＜480 s組與ACT＞750 s組組間差異無統計學意義（P＞0.05）。計算得知肝素敏感指數3組之間差異有統計學意義（P＜0.05），ACT＞750 s組最高，ACT＜480 s組最低，ACT 480～750 s組處于中間水平（表3）。

2.4 術后預后相關資料 術后24 h血紅蛋白（Hb）、HCT、血小板計數（PLT）、凝血酶原時間（PT）等凝血指標及ICU停留時間、住院時間等術后資料差異均無統計學意義（P＞0.05）（表4）。

表3 術后出血及肝素敏感指數的比較Tab.3 Comparison of postoperative bleeding and heparin sensitivity index ±s

表3 術后出血及肝素敏感指數的比較Tab.3 Comparison of postoperative bleeding and heparin sensitivity index ±s

注：3組間比較，aP＜0.05

組別ACT＜480s組ACT 480～750s組ACT＞750s組例數25 60 32 24 h胸腔引流量（mL）a 507.6±174.7 375.5±245.6 472.9±130.5肝素敏感指數a 1.54±0.51 2.46±0.70 4.52±1.41

表4 術后預后相關資料Tab.4 Postoperative prognosis related data ±s

表4 術后預后相關資料Tab.4 Postoperative prognosis related data ±s

組別ACT＜480 s組ACT 480～750 s組ACT＞750 s組例數25 60 32術后HB（g/L）129.2±15.5 127.1±18.4 126.3±21.1術后 PT（s）13.0±1.1 13.0±1.8 12.7±1.1術后APTT（s）40.8±13.0 43.3±13.8 43.8±14.6 ICU時間（h）40.2±61.0 53.4±100.6 58.2±97.8住院時間（d）11.5±6.1 12.0±7.5 12.0±6.7

3 討論

有效的實施全身肝素抗凝是保證體外循環下心臟手術順利完成的先決條件。CPB時非生理狀態造成的血液有形成分破壞和凝血功能異常通常是術后出血的主要原因之一［6］。有研究表明，大約有20%的患者在心臟手術后嚴重出血，有5%的患者需要再次手術探查［7-8］。術中及術后出血過多時的異體輸血及再次手術對患者的預后具有負面影響，如術后并發癥的發生率和病死率增加、住院時間延長等［9-10］。前期研究證實，給予2.5 mg/kg初始劑量肝素時，可使93.68%的患者ACT＞400 s，3 mg/kg時可達100%［11］，說明傳統肝素劑量可能會使部分患者過度抗凝，造成凝血功能紊亂等嚴重后果。JOHAN等［12］學者的研究表明，低劑量的肝素較傳統的肝素用量可顯著減少術后出血及輸血。由于個體間肝素敏感性差異較大，且肝素敏感性與術后出血之間的關系尚不明確，本研究旨在探索不同個體間肝素敏感性與術后出血之間的關系。

肝素本身不具備抗凝的功能。只有和ATⅢ結合之后才能夠發揮抗凝作用［13］。患者體內ATⅢ的活性能夠說明患者是否對肝素具有抗藥性。在本研究中，術前檢測3組患者的基礎ACT、ATⅢ活性及術前凝血功能都在正常范圍，但超敏感組的基礎ACT值及拮抗后ACT值明顯高于其余兩組，這可能與超敏感組患者體內的ATⅢ活性高于其余兩組有關。術中除肝素外均未使用其他抗凝藥物，故排除其他抗凝血藥物對術后出血的影響因素。

本研究結果表明，3組患者中超敏感組及不敏感組術后24 h胸腔引流量明顯高于正常組，但超敏感組與不敏感組之間無太大差異。有研究證實，由于患者個體差異，少數患者肝素用量有時會有較大差別［14］，如高齡、感染、血小板計數增高、ATⅢ濃度、肝素濃度、肝素與ATⅢ的結合率等因素均易影響抗凝效果。本實驗中不敏感組因未達目標ACT值給予追加肝素，超敏感組在給予初始劑量后ACT值遠超于目標時間，兩組患者皆因體內肝素劑量超過自身需求發生過度抗凝導致術后出血量增多，過度抗凝的發生可能與患者體內肝素和ATⅢ的結合率相關。正常組術后出血量較其余兩組少，這可能由于術中給予患者的肝素劑量符合其自身實際需求，未發生過度抗凝，與其余兩組患者相比術后出血風險明顯降低。停機后，按比例給予魚精蛋白，魚精蛋白與體內的肝素鈉結合產生拮抗作用，但由于不敏感組及超敏感組患者體內肝素量均相對較多，由此造成的肝素反彈現象可能需要額外的魚精蛋白。這可能會造成患者魚精蛋白劑量過多，增加術后出血可能性。

目前對于心臟手術患者最小的ACT值和理想的ACT目標范圍尚不清楚。臨床普遍堅持肝素抗凝后使ACT＞480 s才能實施CPB。然而國內有研究表明，肝素化后ACT＞400 s，同樣可以滿足體外循環手術需求，并且減輕凝血功能紊亂，減少術中輸血量。本研究發現ACT在480～750 s這個范圍的患者，術后出血量明顯偏低，這個結果表明，將ACT控制在480～750 s范圍內，既可以滿足手術抗凝要求，又能夠達到減少心臟手術患者圍術期出血相關并發癥、降低病死率的目的。

綜上所述，本研究表明患者的肝素敏感性差異與術后出血具有相關性，對肝素不敏感或超敏感的患者因其過度抗凝導致術后出血的風險明顯較高，正常組患者術后出血風險降低，表明ACT處于480～750 s范圍內的患者給予的首次肝素劑量較為合適，而ACT＞750 s及ACT＜480 s的患者皆因體外循環前給予的肝素劑量超出患者實際所需，易導致過度抗凝，故術中應盡量減少追加肝素的次數及劑量，防止過度抗凝以減少術后出血等相關并發癥的發生率。

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