腦轉移瘤放射治療的劑量學研究

孔琪 陳香存 童鑄廷 李云 王凡

安徽醫科大學第一附屬醫院放療科（合肥 230032）

顱腦是多種惡性腫瘤的常見轉移部位，有20%～40%的原發腫瘤患者會發生腦轉移，原發灶以肺癌最多見［1-2］。腦轉移瘤的治療既往以全腦放射治療（whole?brain radiotherapy，WBRT）為主，但其顱內病灶控制率約60%，中位生存期僅3～6個月［3-4］。調強放療（intensity?modulated radiothera?py，IMRT）技術的出現解決了WBRT腫瘤靶區照射劑量低，副反應大這一缺點，其可實現腫瘤靶區和鄰近重要組織分別接受不同劑量照射，有效提高腫瘤的控制率和最大限度減少重要組織的損傷。IMRT包括序貫加量調強放療（sequential intensity?modulated radiotherapy，sIMRT）和同步加量調強放療（simultaneously integrated boost intensity?modulat?ed radiotherapy，SIB?IMRT）等，在腫瘤的治療上兩者均具有較好的靶區適形性、均勻性，能較好地保護周圍正常組織［5-6］。研究［7］表明，在頭頸部腫瘤的治療上，SIB?IMRT與sIMRT技術相比，能更好地覆蓋靶區，保護周圍危及器官。對于腦轉移瘤的治療，IMRT技術也表現出明顯的劑量學優勢［8］。但兩種調強技術在腦轉移瘤治療上的劑量學比較很少引起關注，本研究通過比較兩者在優化腦轉移瘤靶區的適形性和均勻性、降低危及器官的劑量等差異，為臨床治療腦轉移瘤提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2016年4月至2017年5月就診于安徽醫科大學第一附屬醫院放療科的腦轉移瘤患者20例，其中男14例，女6例；原發病灶分別為肺癌13例、乳腺癌5例、胃癌1例、直腸癌1例；年齡40～76歲，中位年齡為62歲。所有患者均符合以下條件：原發灶經病理學確診，腦轉移瘤均經頭顱磁共振（MRI）證實；腦部轉移灶未經手術治療；放療前完善血常規、生化、胸片及心電圖等常規檢查；無明顯的精神行為障礙；KPS評分60分以上；所有患者均簽署放療知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 模擬定位、靶區勾畫及計劃設計 采用瓦里安ACUITY模擬定位機定位，患者平躺，頭部采用熱塑模型固定，以腫瘤大致中心為定位點，將定位標志點標志于熱塑模型上。采用美國西門子Artiste直線加速器進行定位掃描，掃描范圍為整個顱腦，層厚3 mm，將掃描圖像傳至TPS治療計劃系統。由同一位臨床醫生進行靶區勾畫，以患者頭顱MRI顯示的腫瘤病灶作為腫瘤靶區（gross tumor volume，GTV），全腦作為臨床靶區（clinical target volume，CTV），然后均勻性外擴作為計劃靶區（planning target volume，PTV），即將GTV、CTV分別外擴3 mm分別作為P?GTV、P?CTV；勾畫兩側晶體、腦干等危及器官。對入組的每例患者分別設計sIMRT及SIB?IMRT計劃，兩者均采用五野分布照射方式，6?MV X射線進行計劃制定。

1.2.2 靶區劑量設計 在sIMRT計劃中，給予全腦計劃靶區（P?CTV）40 Gy/20 f，后對轉移瘤計劃靶區（P?GTV）加量20 Gy/10 f，1次/d，5次/周；SIB?IMRT計劃分別給予P?CTV 40 Gy/24 f，P?GTV 60 Gy/24 f，1次/d，5次/周。靶區劑量設計要求如下：（1）處方劑量要求為95%的PTV所接受的最低劑量；（2）接受≥110%處方劑量的PTV體積≤20%；（3）＜3%的PTV體積接受＜93%處方劑量；（4）除外PTV以外的其他地方不允許出現＞110%處方劑量的吸收劑量。

1.2.3 危及器官劑量限制 危及器官為兩側晶體、腦干。晶體最大照射劑量＜9 Gy；腦干最大受照劑量＜54 Gy。

1.2.4 劑量學評價 通過劑量體積直方圖（dose?volume histogram，DVH）對兩種計劃的劑量學分布進行比較，評價指標包括P?CTV、P?GTV靶區劑量的最大值、平均值和最小值及靶區的適形性指數（conformation index，CI）、均勻性指數（homogeneity index，HI）。CI取值范圍為0 ～ 1，數值越接近于1表明靶區適形性越好；HI值越接近于1，靶區劑量越均勻。并記錄兩種計劃中腦干、雙側晶體的最大劑量、平均劑量。

1.3 統計學方法 采用SPSS 21.0統計軟件進獨立樣本t檢驗，P＜0.05視為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 sIMRT與SIB?IMRT計劃中靶區劑量參數比較 見表1。SIB?IMRT計劃與sIMRT計劃相比，前者的P?GTV和P?CTV靶區劑量最大值、P?GTV靶區劑量平均值均高于后者，兩者差異有統計學意義（P＜ 0.01）；前者的P?GTV靶區劑量最小值、P?CTV靶區劑量平均值和最小值均稍低于后者，兩者差異無統計學意義（P＞0.05）。

表1 兩種調強技術的靶區劑量參數比較Tab.1 Comparison of target areas parameters of two kinds of intensity modulation technique ±s，Gy

表1 兩種調強技術的靶區劑量參數比較Tab.1 Comparison of target areas parameters of two kinds of intensity modulation technique ±s，Gy

參數最大值平均值最小值P?GTV P?CTV sIMRT 63.66±0.43 61.87±0.20 56.05±3.63 SIB?IMRT 64.87±0.31 62.67±0.17 55.25±3.46 t值10.73 19.47 0.78 P值＜0.01＜0.01 0.45 sIMRT 63.78±0.36 46.86±2.31 22.50±6.13 SIB?IMRT 64.84±0.32 45.56±1.68 19.50±4.52 t值9.92 1.96 2.03 P值＜0.01 0.06 0.06

表2 兩種放療計劃中靶區的CI值的比較Tab.2 Comparison of conformation index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

表2 兩種放療計劃中靶區的CI值的比較Tab.2 Comparison of conformation index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

項目P?GTV P?CTV sIMRT 0.44±0.04 0.76±0.03 SIB?IMRT 0.68±0.05 0.78±0.03 t值29.03 3.47 P值＜0.01＜0.01

2.2 兩種放療計劃的靶區適形性指數與均勻性指數分析 在P?GTV、P?CTV的靶區適形性（CI）方面上，SIB?IMRT計劃較sIMRT計劃表現出明顯的優勢，兩者之間差異有顯著性（P＜0.01），見表2。

SIB?IMRT計劃在P?GTV的靶區均勻性（HI）方面較sIMRT計劃表現出明顯的優勢，兩者差異具有統計學意義（P＜0.01）；兩者在P?CTV靶區的均勻性上無明顯差異（P=0.05）。見表3。

2.3 兩種調強放療計劃中危及器官的劑量分布比較 與sIMRT計劃相比，SIB?IMRT計劃中兩側晶體及腦干受照射的最大劑量及平均劑量均較前者減小，在腦干受照射劑量的平均值上，兩者無明顯差異（P=0.15）；但在兩側晶體受照劑量的最大值、平均值、腦干受照劑量的最大值上，SIB?IMRT計劃優勢明顯，兩者差異具有統計學意義（P＜0.01）。見表4。

表3 兩種放療計劃中靶區的HI值的比較Tab.3 Comparison of homogeneity index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

表3 兩種放療計劃中靶區的HI值的比較Tab.3 Comparison of homogeneity index of target areas in two radiotherapy schemes ±s

項目P?GTV P?CTV sIMRT 1.06±0.01 1.46±0.04 SIB?IMRT 1.03±0.01 1.42±0.13 t值8.64 2.07 P值＜0.01 0.05

表4 兩種放療計劃中各危及器官受照射劑量值比較Tab.4 Comparison of radiation dose values of each organ in two radiotherapy schemes±s，Gy

表4 兩種放療計劃中各危及器官受照射劑量值比較Tab.4 Comparison of radiation dose values of each organ in two radiotherapy schemes±s，Gy

最大值平均值器官腦干左晶體右晶體sIMRT 46.27±3.57 5.09±0.76 4.98±0.55 SIB?IMRT 45.09±2.27 4.28±0.54 4.24±0.52 t值3.25 4.49 5.98 P值＜0.01＜0.01＜0.01 sIMRT 42.69±2.18 4.62±0.77 4.47±0.70 SIB?IMRT 41.98±0.96 3.88±0.52 3.87±0.66 t值1.50 3.46 3.89 P值0.15＜0.01＜0.01

3 討論

放射治療是腦轉移瘤重要的治療手段之一，如何在提高靶區劑量、提高局部控制率的同時降低周圍正常組織的受照劑量、降低放療副反應，是筆者面臨的重要問題。WBRT作為一種二維普通放療廣泛應用于腦轉移瘤的治療，其主要的限制因素是過高的劑量對周圍危及器官損傷明顯，不良反應較重，因此其難以實現對腫瘤靶區的高劑量照射，對于腦部轉移瘤病灶較大的患者不能達到腫瘤致死劑量，顱內病灶的局部控制率較低，預后較差。且研究［9-11］表明，WBRT引起的認知功能障礙較為廣泛，主要表現在學習、記憶方面的變化，這可能與全腦放療未能保護海馬組織有關。隨著放療技術的發展，IMRT技術在腫瘤放射治療上的優勢逐漸得到認可，其良好的治療療效也引起人們的關注［12］。大量文獻［13-14］指出，與WBRT、三維適形放療相比，IMRT具有更好的靶區覆蓋率及劑量分布，在危及器官的保護方面亦優于前兩者。SIB?IMRT作為IMRT技術的一種，其采用同步加量的方式，在相同治療次數下滿足不同靶區的劑量要求，同時實現大野照射和小野追加照射，縮短了總的放療時間，減少了周圍正常組織的照射劑量及受照體積，在提高腫瘤照射劑量的同時降低了患者的不良反應。FERRO等［15］采用SIB?IMRT技術治療1例多發腦轉移瘤患者，給予全腦40 Gy/20 f，轉移瘤50 Gy/20 f，結果顯示95%的腫瘤靶區體積均達到處方劑量，靶區劑量均勻性較好，各危及器官受照劑量均在限定范圍內；3個月后復查腦部MRI，大部分腦部病灶已完全緩解，40個月后所有病灶緩解且患者未出現明顯的認知功能損害等不良反應。其他研究也提出在腦轉移瘤的治療上，SIB?IMRT技術安全可行，療效明顯［16］。

sIMRT與SIB?IMRT技術均屬于調強放療技術，但兩者實現調強的方式不同，導致了兩者在劑量學分布及治療時間的差異。FENG等［17］對10例晚期宮頸癌患者分別制定SIB?IMRT與sIMRT計劃進行劑量學比較，結果表明SIB?IMRT較sIMRT技術具有更好的靶區均勻性、適形性，且能減少靶區照射熱點、對周圍危及器官的保護作用也更顯著。國內相關研究也指出對于盆腔淋巴結陽性的宮頸癌患者，SIB?IMRT較sIMRT技術能減少小腸、直腸等危及器官的照射劑量，且具有更好的靶區適形性［18］。該研究中，比較了兩種放療技術應用于腦轉移瘤治療上的劑量學優劣，結果表明，在全腦靶區（P?CTV）的靶區HI方面，兩者無統計學差異（P＞ 0.05），但在腫瘤靶區（P?GTV）的靶區CI、HI以及全腦靶區的CI上，SIB?IMRT較sIMRT技術均表現出明顯的優勢（P＜0.05）；且能降低雙側晶體、腦干的受照射劑量，尤其在雙側晶體的保護上差異較顯著（P＜0.05）；在P?GTV的最高劑量及平均劑量、P?CTV的最高劑量上，SIB?IMRT較sIMRT計劃亦表現出明顯的優勢（P＜0.05）。在頭頸部腫瘤的治療上兩種放療技術也表現出了相似的結果，MIYAZAKI等［19］對20例頭頸部腫瘤患者放療方式的比較中發現SIB?IMRT較sIMRT技術具有更好的靶區適形性、均勻性，且能降低危及器官的照射劑量。本實驗的研究結果與以上研究一致，SIB?IMRT較sIMRT技術具有更好的靶區覆蓋率，能更好地保護周圍正常器官。近期研究也表明，在局部晚期宮頸癌患者中，SIB?IMRT較sIMRT技術能降低放療的不良反應［20］。

在該研究中，兩種放療方式在靶區及危及器官的最大照射劑量上均表現出明顯的差異，這意味著SIB?IMRT技術能改善對照射熱點區域的控制，并將高劑量射線在危及器官中重新分配，但sIMRT技術卻很難控制熱點重疊問題。盡管在該研究中，SIB?IMRT較sIMRT技術在腦轉移瘤的治療上表現出明顯的劑量學優勢，但該研究樣本量較少，物理師制定計劃的主觀性都會影響研究結果，在治療過程中患者的擺位誤差，不同技師進行治療也會影響患者的治療療效。且在實際放療過程中，兩種放療方式對患者可能產生的急性不良反應及最終療效也需要進一步的研究。

綜上所述，在腦轉移瘤的治療上，SIB?IMRT較sIMRT技術明顯提高了腫瘤靶區的適形性、均勻性；在提高腫瘤靶區劑量的同時又能降低周圍正常組織的受照射劑量，減少患者的不良反應。在病灶接受相同的物理劑量條件下，SIB?IMRT技術能明顯縮短患者總的治療時間，更適用于老齡、體弱、不能耐受長時間放療的患者，在臨床治療腦轉移瘤上可優先考慮。

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