右美托咪定對肝癌手術老年患者術后早期認知功能的影響

周彪 婁彥 于艷霞

鄭州大學附屬洛陽中心醫院麻醉科（河南洛陽 471003）

術后認知功能障礙（POCD）常見于接受重大、急診手術后的老年患者。肝癌手術過程中，部分患者需行肝門阻斷，肝臟的缺血再灌注引發機體過氧化應激及炎癥反應，增加患者術后早期認識功能障礙的發生［1］。研究顯示［2］右美托咪定（Dex）這一高選擇性α2腎上腺素能受體激動藥，其抗炎及減輕應激反應的作用可降低老年患者術后POCD的發生。本研究旨在觀察Dex對肝癌手術老年患者術后早期認知功能的影響，以探索其相關性及可能機制，為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究已獲本院醫學倫理委員會批準并與患者簽署知情同意書。本院2014年8月至2016年10月期間擬定阻斷第一肝門下行右肝部分切除術老年肝癌患者54例，ASAⅡ～Ⅲ級，年齡65～75（69.2±5.2）歲，體質指數（BMI）18.0～25.0（23.6± 3.2）kg/m2，男33例，女21例，所有患者肝功Child?Pugh分級均為A級，文化程度初中以上。排除標準：患有神經系統疾病、精神病病史以及心、肺、腦等重要器官患有器質性損壞的患者。采用隨機法分為3組（n=18）：對照組（C組）、Dex 1組（D1組）和Dex 2組（D2組）。3組患者性別、年齡、BMI、受教育程度等均未見明顯差異（P＞0.05），有可比性。

1.2 麻醉方法 所有患者術前未用藥，入室后行橈動脈、頸內靜脈穿刺置管，監測BP、HR、ECG、SpO2、CVP和BIS值。麻醉誘導：靜脈注射丙泊酚 2.0 mg/kg，舒芬太尼 0.3 μg/kg，順式阿曲庫銨0.15 mg/kg，氣管插管后行機械通氣。麻醉維持：丙泊酚3～6 mg/（kg·h）、瑞芬太尼0.1～0.3 μg/（kg·min）和順式阿曲庫銨2 μg/（kg·min）靜脈泵注。插管后D1、D2兩組Dex分別以0.5和1.0 μg/（kg·h）輸注至手術關腹時停用，靜脈推注舒芬太尼10 μg，接術后鎮痛泵。術中維持BIS值40～60、PETCO235～45 mmHg和SPO2＞95%。麻醉誘導后至肝實質完全斷離前限制性補液，在肝實質離斷過程中輔以硝酸甘油控制CVP 2～5 cmH2O。術中調整麻醉深度及應用血管活性藥物保持患者MAP 60～90 mmHg，HR 50～100次/min，術畢帶管進麻醉恢復室，拔除氣管導管后Aldrete評分9分及以上送返病房。靜脈鎮痛泵藥物配方舒芬太尼0.2 μg/kg+酒石酸布托啡諾0.1 mg/kg，持續2 d。

1.3 觀察指標 （1）記錄手術時間、麻醉時間、麻醉藥劑量、出血量、輸液量、尿量等術中情況及術后3 d VAS評分。（2）分別于術前和術畢經橈動脈和頸內靜脈球部采集血樣，計算動-頸內靜脈血氧含量差（Da?jvO2）、頸內靜脈球部血氧含量（CjvO2）及腦氧攝取率（CERO2）。部分血樣離心后吸取上清液，-70℃冰箱保存。采用ELISA法批量檢測血清 8-異-前列腺素 F2α（8?iso?PGF2α）、S100β蛋白、IL?6及TNF?α的濃度。試劑盒購置武漢華美生物工程有限公司。（3）分別于術前、術后1、3、7 d采用簡易精神狀態檢查量表（MMSE）［3］對患者進行認知功能評定，凡術后有1次MMSE評分量表比術前低2分，即認為術后發生POCD。

1.4 統計學方法 應用SPSS 16.0統計軟件分析處理。術中情況相關指標比較采用單因素方差分析；8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α、S100β蛋白以及腦氧代謝指標等資料的比較采用重復測量數據的方差分析；POCD發生率采用χ2檢驗比較；P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 術中情況比較 3組患者手術時間、麻醉時間、出血量、輸液量、尿量等術中情況及術后3 d VAS評分無明顯差異（P＞0.05），丙泊酚、瑞芬太尼用量D1、D2組明顯小于C組（P＜0.05），見表1。

表1 3組患者術中情況比較Tab.1 Comparison of intra?operation information among 3 groups（n=18） x± s

2.2 血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較 3組患者8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白在手術前無明顯差別（P＞0.05），術畢較術前含量明顯增加（P＜0.05）；D1、D2組在術畢四指標血清含量明顯低于C組（P＜0.05）。見表2。

表2 3組患者血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較Tab.2 Comparison of level of serum 8?iso?PGF2α，IL?6，TNF?α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

表2 3組患者血清8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及S100β蛋白的比較Tab.2 Comparison of level of serum 8?iso?PGF2α，IL?6，TNF?α and S100β protein among 3 groups（n=18）±s

注：與術前比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05

時間術前術畢組別C組D1組D2組C組D1組D2組8?iso?PGF2α（pg/mL）254.2±3.4 255.7±3.3 253.9±4.3 389.9±16.7*319.7 ± 29.7*＃308.5 ± 21.7*＃IL?6（ug/L）1.14±0.14 1.17±0.12 1.15±0.16 1.69±0.12*1.38 ± 0.05*＃1.30 ± 0.06*＃TNF?α（ug/L）50.9±6.19 52.4±5.73 51.3±5.33 112.9±8.39*75.5 ± 3.76*＃72.3 ± 3.56*＃S100β蛋白（ug/L）0.87±0.10 0.88±0.15 0.87±0.13 1.37±0.13*1.05 ± 0.12*＃1.01 ± 0.15*＃

2.3 腦氧代謝指標的比較 3組患者CjvO2、Da?jvO2、CERO2術前無明顯差異（P＞ 0.05），Da?jvO2、CERO2術畢較術前含量明顯增加（P＜0.05），D1、D2組在手術結束后兩指標明顯低于C組（P＜0.05）。見表3。

表 3 3組患者CjvO2、Da?jvO2和CERO2的比較Tab.3 Comparison of CjvO2，Da?jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

表 3 3組患者CjvO2、Da?jvO2和CERO2的比較Tab.3 Comparison of CjvO2，Da?jvO2and CERO2among 3 groups（n=18）±s

注：與術前比較，*P＜0.05；與C組比較，#P＜0.05

時間術前術畢組別C組D1組D2組C組D1組D2組CjvO2（mL/L）112.6±12.4 117.2±14.1 114.1±13.1 116.5±12.1 116.4±10.5 115.9±11.5 Da?jvO2（mL/L）1.12±0.14 1.17±0.14 1.15±0.18 1.69±0.12*1.44 ± 0.05*＃1.38 ± 0.07*＃CERO2（%）50.9±6.19 52.4±5.73 51.2±4.63 102.9±8.69*75.5 ± 3.76*＃70.9 ± 3.76*＃

2.4 術后認知功能測定 3組患者共有19例（35.2%）發生術后POCD，其中C組7例（38.8%），D1組4例（22.2%），D2組3例（16.7%）。POCD發生率D1、D2組明顯小于C組（P＜0.05），D1、D2兩組間無統計學差異（P＞0.05）。

3 討論

POCD是老年患者術后常見并發癥，嚴重影響患者術后生存質量的恢復，同時增加醫療負擔［4-5］。根據術后認知功能持續的時間將術后7 d內界定為早期POCD，故本研究在術后1周內進行了患者術后認知功能的評定。本研究中3組患者POCD發生率達38.8%與文獻報道［6］25%～40%相仿。因此，肝癌手術過程中腦保護是麻醉管理的重要內容。

S100β蛋白在腦損傷時血液和腦脊液濃度明顯升高，對于腦損傷有高度的敏感性和特異性［7］，與神經認知功能之間有很好的相關性［8］。研究表明［9］Dex能有效減輕老年患者及實驗動物腦損傷，改善其術后認知功能。本研究結果中，3組患者術畢S100β蛋白明顯增高，提示手術后患者出現了不同程度的腦損傷。D1、D2兩組S100β蛋白和術后POCD發生率明顯低于C組，說明Dex減輕了肝癌手術患者腦損傷，減少POCD的發生，這與文獻報道一致。鄧金和等［10］指出Dex以1.0 μg/（kg·h）輸注術后POCD保護作用強于0.5 μg/（kg·h），但本研究結果中D1、D2兩組POCD發生率并無差別。可能原因是本研究患者手術時間長，隨著劑量的增加，其作用有一定封頂效應［11］。

8?iso?PGF2α能夠準確反映體內氧化壓力和過氧化程度［12］，IL?6、TNF?α二者血漿含量直接反映機體炎癥水平［13-14］。本研究中樣本的采集是應用留置針將導管送至頸內靜脈球部抽取，以腦靜脈竇流出的血液為主不含頸外靜脈的血液，較為準確的的反應腦組織的變化情況。結果顯示手在術結束后3組患者8?iso?PGF2α、IL?6和 TNF?α均明顯增加，說明患者經歷肝臟手術后，肝臟缺血再灌注這一過程激發機體氧化應激水平增高和炎癥反應增強。結果中，Da?jvO2和CERO2在手術結束后也明顯增加，進一步提示患者腦氧耗增加，氧供不足，出現了腦氧代謝異常。Dex除了鎮靜、鎮痛外，可降低促炎因子分泌并且通過穩定線粒體膜，減輕氧化應激反應［15］。本研究結果中D1、D2兩組8?iso?PGF2α、IL?6、TNF?α及腦氧代謝指標Da?jvO2和CERO2在手術結束后明顯低于C組，提示Dex可減輕機體氧化應激水平，抑制炎癥反應，改善腦氧代謝。研究顯示術中腦氧代謝異常、圍術期炎癥反應與POCD的發生密切相關［16-19］。因此，Dex能降低肝癌手術老年患者術后早期認知功能障礙的發生率，其機制可能與減輕氧化應激反應，抑制炎癥反應，改善腦氧代謝有關。此外，POCD相關危險因素括年齡、智力水平，受教育程度、手術及麻醉方式、麻醉藥物、術中灌注及術后疼痛等，D1、D2兩組其他麻醉藥物用量明顯少于C組，POCD發生率低可能有一定關系。

手術與麻醉影響患者認知功能的因素較多，本研究僅局限于臨床觀察，樣本量偏小，對于Dex對肝癌手術老年患者術后早期認知功能的影響及具體機制仍需要大樣本、多中心、隨機試驗進一步來證實。

參考文獻

［1］張海涅，李元海，鄒宏運，等.肝臟缺血再灌注對患者術后短期認知功能的影響［J］.中華麻醉學雜志，2011，31（12）：1427?1430.

［2］YANG X H，BAI Q，LV M M，et al.Effect of dexmedetomi?dine on immune function of patients undergoing radical mastec?tomy：a double blind and placebo control study［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2017，21（5）：1112?1116.

［3］DAI T，DAVEY A，WOODARD J L，et al.Sources of variation on the mini?mental state exmamination in a population?based sample of centenarians［J］.J Am Geriatr Soc，2013，61（8）：1396?1376.

［4］FIDALGO A R.Experimental insights into age?exacerbated cog?nitive dysfunction after peripheral surgery［J］.Aging Cell，2013，12（3）：523?524.

［5］BERGER M，NADLER J W，BROWNDYKE J，et al.Postoper?ative cognitive dysfunction：minding the gaps in our knowledge of a common postoperative complication in the elderly［J］.Anes?thesiol Clin，2015，33（3）：517?550.

［6］GE Y，MA Z，SHI H，et al.Incidence and risk factors of post?perative cognitive dysfunction in patients underwent coronary ar?tery bypass grafting surgery［J］.Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban，2014，39（10）：1049?1055.

［7］PLOMGAARD A M，VAN OEVEREN W，PETERSEN T H，et al.The SafeBoosC II randomized trial：treatment guided by near?infrared spectroscopy reducescerebral hypoxia without changing early biomarkers of brain injury［J］.Pediatr Res，2016，79（4）：528?535.

［8］SILVA F P，SCHMIDT A P，VALENTIN L S，et al.S100B pro?tein and neuron?specific enolase as predictors of cognitive dys?function after coronary arter bypass graft surgery：A prospective observational study［J］.Eur J Anaesthesiol，2016，33（9）：681?689.

［9］CHEN J，YAN J，HAN X.Dexmedetomidine may benefit cogni?tive function after laparoscopic cholecystectomy in elderly pa?tients［J］.Exp Ther Med，2013，5（2）：489?494.

［10］鄧金和，賀繁榮，招偉賢.不同劑量右美托咪定對60歲以上髖部手術患者的腦保護效應［J］.實用醫學雜志，2017，33（1）：115?117.

［11］鄧愛琴，鄧智連，徐林，等.不同劑量右美托咪定對腹腔鏡下子宮惡性腫瘤手術患者炎癥因子的影響［J］.廣東醫學，2016，37（10）：1549?1551.

［12］TACCONELLIS，CAPONE M L，PATRIGNANI P.Measure?ment of 8?iso?prostaglandin F2alpha in biological fluids as a measure of lipid peroxidation［J］.Methods Mol Biol，2010，644（2）：165?178.

［13］EWEN T，QIUTING L，CHAOGANG T，et al.Neuroprotective effect of atorvastatin involves suppression of TNF?alpha and up?regulation of IL?10 in a rat model of intracerebral hemorrhage［J］.Cell Bionchem Biophys，2013，66（2）：337?346.

［14］ZHOU Q B，JIN Y L，JIA Q，et al.Baicalin attenuates brain edema in a rat model of Intracerebral hemorrhage［J］.Inflamma?tion，2014，37（1）：107?115.

［15］YANG X，LI Z，GAO C，et al.Effect of dexmedetomidine on preventing agitation and delirium after microvascular free flap surgery：a randomized，double?blind，control study［J］.J Oral Maxillofac Surg，2015，73（6）：1065?1072.

［16］李立恒，肖承江，黎超，等.Embosphere微粒球經導管栓塞治療腹盆部腫瘤的療效及安全性［J］.現代醫院，2016，16（8）：1129?1132.

［17］KOTEKAR N，KURUVILLA C S，MURTHY V.Post?operative cognitive dysfunction in the elderly：A prospective clinical study［J］.Indian J Anaesth，2014，58（3）：263?268.

［18］ZHENG X U，MA Z，GU X.Plasma levels of tumor necrosis factor?alpha in adolescent idiopathic scoliosis patients serve as a predictor for the incidence of early postoperative cognitive dys?function following orthopedic surgery［J］.Exp Ther Med，2015，9（4）：1443?1447.

［19］張文先，潘越峻，張青，等.肝病醫院醫院感染的危險因素分析［J］.現代醫院，2016，16（4）：567?569.