右美托咪定對感染性休克患者早期目標導向鎮靜方案的臨床研究

劉德凱 曾維忠 吳雙華 曾一千 曾璟 彭蘇娜

株洲市中心醫院重癥醫學科（湖南株洲412007）

感染性休克是一種由感染引起的全身性炎癥反應伴有器官功能不全、組織灌注不良的臨床綜合征，是當前臨床上最具威脅性的并發癥。感染性休克病程過程中能刺激患者的交感神經，使神經興奮，加重了患者器官的損害，對于重癥監護病房患者在治療過程中采取鎮靜治療是很必要的。然而感染性休克患者常常伴有血流動力學不穩定，以前常用藥物如丙泊酚、咪達唑侖等經常會出現較多的不良反應，在臨床上的應用存在一定程度的限制，尋求一種具備起效快、半衰期短、無蓄積、對呼吸循環抑制小、代謝方式不依賴肝腎功能、停藥后能迅速恢復等特點的鎮靜鎮痛藥物是急需解決的問題。右美托咪定作為高選擇性α2受體激動劑，作用于大腦藍斑核α2受體［1］，參與抗傷害性感受、鎮靜、抗交感活性等機制，我科應用右美托咪定于感染性休克患者，并實施早期目標導向鎮靜治療取得一定的療效。早期目標導向鎮靜治療（early goal?directed sedation，EGDS）是指在患者入住ICU后的12 h內盡早為患者實施鎮靜治療，鎮靜目標為RASS評分-2～+1分。為探究右美托咪定對感染性休克患者早期目標導向鎮靜治療方案實施的安全性和有效性，本課題組進行了本研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組標準：符合2012年國際感染性休克指南制訂的診斷標準，機械通氣超過24 h，患者在氣管插管12 h內或在ICU外插管入住ICU 12 h以內開始（早期干預）給予鎮靜藥物治療。排除標準為：對咪達唑侖或右美托咪定過敏者；孕婦；心力衰竭（Ⅲ或Ⅳ級）；腎衰竭（AKI：3級）；肝功能衰竭（Child?Pugh：C級）；以及已知或懷疑腦死亡者；精神類疾病需要持續的神經阻滯藥物治療的；急性病生理學和長期健康評價（APACHEII）評分＜18分。鎮靜藥物治療前存在嚴重的心動過緩或低血壓者。

2015年8月至2016年12月我科接收并治療的感染性休克患者共106例，按上述排除標準排除后共計70例納入試驗（其中包括肺部感染34例，腹腔感染20例，泌尿系感染16例）。經患者或家屬簽署知情同意書后，根據鎮靜方案的不同，按隨機數字表將患者分為咪達唑侖組（對照組32例）與右美托咪定組（研究組38例），對照組男20例，女12例，平均（56±5.6）歲，研究組男22例，女16例，平均（59±5.1）歲。入選研究者與對照組患者年齡、性別、APACHEⅡ評分等一般情況比較均無統計學意義。

1.2 研究方法 早期目標鎮靜方案（研究組）：必須在氣管插管12 h內或在重癥監護病房外插管的患者入住重癥監護病房12 h以內開始（早期干預），主要鎮靜藥物為右美托咪定［2］，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，如果需要可補充最低有效劑量的丙泊酚，以達到理想的淺鎮靜水平（RASS評分-2～1分），盡量避免使用可樂定、苯二氮類藥物。

標準方案（對照組）：使用咪達唑侖藥物鎮靜，起始負荷量0.1 mg/kg，然后以0.02～0.1 mg/（kg·h）靜脈泵入，管床護士負責調整劑量，包括必要時予以停藥，以達到默認的輕度鎮靜或臨床醫師指定的或認為合適的鎮靜水平，盡量不要使用可樂定。兩種方案均給予足夠鎮痛，予以鹽酸瑞芬太尼0.5 μg/（kg·min）靜脈泵入維持。

觀察指標和方法：自患者入住重癥監護病房或開始按兩種鎮靜方案治療，每半小時記錄患者的心率、血壓、呼吸頻率、血氧飽和度等指標結果。每1小時進行一次RASS評分，判斷患者鎮靜效果，4 h后改為毎4小時進行1次RASS評分。記錄兩組患者鎮靜程度、鎮靜起效時間、停藥后蘇醒時間、機械通氣時間，以及鎮靜過程中心率、血壓、呼吸、血氧飽和度以及血管活性藥物劑量變化。

研究終點：患者死亡或轉出重癥監護病房；患者成功脫離機械通氣；在試驗過程中應用血管活性藥物“去甲腎上腺素”靜脈泵入劑量大于1 μg/（kg·min）時發生以上任何一項試驗終止。

本試驗得到了株洲市中心醫院臨床醫學試驗倫理委員會批準，并取得了受試研究對象家屬的知情同意。

1.3 統計學方法 試驗研究中獲得的數據均通過專業的統計學軟件進行分析和處理，統計數據處理軟件的版本為SPSS 19.0，且通過統計學軟件處理后的資料通過t值和χ2值進行檢驗，分別對應組間數據資料和計數資料，試驗中以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組感染性休克患者分別通過常規鎮靜以及右美托咪定早期目標導向鎮靜的效果分析 見表1。

表1 兩組感染性休克患者不同鎮靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

表1 兩組感染性休克患者不同鎮靜治療的RASS評分對照Tab.1 RASS sedation score analysis of two groups patents with spetic shock±s

注：研究組在鎮靜治療后RASS評分均在-2～1分范圍內，對照組鎮靜相對過深，差異有統計學意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數32 38鎮靜前4.4±0.3 4.2±0.5 1.847 0.110鎮靜治療后-2.8±0.5-0.3±0.1 12.673 0.040

2.2 兩組患者通過鎮靜治療后對照組與研究組患者的臨床效果分析 見表2。

2.3 兩組患者通過鎮靜治療后對照組與研究組治療前與治療后生命體征變化 見表3。

3 討論

右美托咪定是高選擇性α2受體激動劑，由于其α2受體激動劑的高選擇性，其結合α2受體的能力超過α1受體1 600倍，具有鎮靜、催眠、抗焦慮、抑制交感活性等作用，同時通過激活脊髓的α2腎上腺素受體，可發揮鎮痛作用，是目前唯一兼具良好鎮靜與鎮痛的藥物，對心、肺等多個器官功能具有一定保護作用，目前已越來越多地應用于重癥監護病房患者的鎮靜［3-4］。淺鎮靜即能使患者在鎮靜期間保持一定的可喚醒能力。2013年美國重癥醫學會頒布成人重癥監護病房患者疼痛、躁動、譫妄治療指南［5］，其中最重要觀點就是：早期達到淺鎮靜水平可使重癥監護病房患者臨床獲益。2013年由馬來西亞11家重癥監護病房參加的多中心前瞻性縱向隊列研究［6］及 SHEHABI等［7］的研究，發現盡早達到淺鎮靜可以改善機械通氣患者的預后。本研究采用早期目標導向鎮靜方案，即必須在氣管插管12 h內或在重癥監護病房外插管的患者入住重癥監護病房12 h以內開始（早期予以鎮靜措施），主要鎮靜藥物為右美托咪定，先予丙泊酚0.5～1 mg/kg靜推，然后以右美托咪定0.2～0.7 μg/（kg·h）維持，達到理想的淺鎮靜水平（RASS評分-2～1分）。通過比較應用右美托咪定治療前后RASS評分可以看出研究組RASS評分均在-2～1分之間（表1），均屬于淺鎮靜范圍，而對照組鎮靜程度相對過深，蘇醒時間長等情況，從上述研究可以看出在達到早期淺鎮靜方面，右美托咪定更加有效。

表2 兩組患者通過鎮靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

表2 兩組患者通過鎮靜治療的效果對照Tab.2 Curative effect analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：研究組起效時間長于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），但機械通氣時間短于對照組，且停藥后蘇醒時間較對照組明顯縮短，差異均有統計學意義（P＜0.05）

組名對照組研究組t值P值例數32 38鎮靜程度淺鎮靜淺鎮靜起效時間（h）0.3±0.1 0.5±0.2 2.274 0.035蘇醒時間（h）28±2.2 10±1.6 15.837 0.032機械通氣時間（h）91.6±12.2 68.5±10.9 7.603 0.041

表3 兩組患者治療前后生命體征變化量情況Tab.3 Vital signs change analysis of two groups patents with spetic shock ±s

注：兩組對患者心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩發生率均有一定的影響，但兩組比較差異均無統計學意義（P＞0.05），但研究組的呼吸抑制的影響小于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）

心動過緩（心率＜60次/min,例）組名對照組例數32 32研究組38 38 022044變化量比較時間治療前治療后變化量治療前治療后變化量P值心率（次/min）112±10 102±6 10±1 115±12 100±4 15±2 0.062呼吸（次/min）28±3 15±2 13±2 27±3 20±2 7±1 0.035平均動脈壓（mmHg）65±5 60±4 5±1 67±5 64±2 3±1 0.0680.082去甲腎上腺素變化量［μg/（kg·min）］0.5±0.1 0.7±0.1 0.2±0.05 0.5±0.1 0.6±0.1 0.1±0.05 0.071

右美托咪定與擬GABA藥物有不同的作用位點，產生自然的非動眼睡眠，患者的喚醒系統仍然存在，從而降低蘇醒延遲、機械通氣拔管時間延遲的發生率，即使大劑量也不抑制呼吸。姚莉等［8］研究認為右美托咪定產生鎮靜作用是通過激活α2腎上腺素能受體，抑制突觸后膜的興奮性，且藥物代謝速度較快，故無明顯蓄積作用有關。本研究應用右美托咪定在感染性休克患者早期目標導向鎮靜治療過程中觀察患者的蘇醒時間、機械通氣時間均比對照組時間短，血管活性藥物應用劑量及其對生命體征的變化亦比對照組影響小，試驗結果發現（表2、3）右美托咪定具有拔管時間短、可喚醒、對呼吸循環影響小等特定優勢，認為右美托咪定作為主要的鎮靜藥物是早期目標導向鎮靜的關鍵因素之一。右美托咪定應用于感染性休克患者具有可行性、安全性，可盡早給藥。

從表3可以看出在治療前后兩組對患者血壓和心率均有一定的影響，但兩組心率、平均動脈壓、去甲腎上腺素變化量、心動過緩的發生率比較差異均無統計學意義（P＞0.05），均在安全范圍內，但研究組與對照組比較血壓和血管活性藥物變化量相對較小，咪達唑侖引起血壓下降的主要機制為與降低交感張力，減少兒茶酚胺釋放有關，其對血流動力學的影響隨劑量增加，而右美托咪定則通過激動作用于腦干藍斑核的神經元突觸前膜α2受體，抑制了去甲腎上腺素的釋放，并終止了疼痛信號的傳導，通過激動突觸后膜受體，與脊髓后角內感覺神經的α2受體結合產生鎮痛抑制疼痛感覺的程度及其傳導作用時可導致鎮靜及焦慮的緩解，且其后由于α2受體對兒茶酚胺結合反應性下降而可能導致血壓一過性的降低，但筆者認為右美托咪定在激動腦干藍斑核的α2受體時同時可激動外周α2受體，導致外周血管收縮使血壓升高，抵消了右美托咪定對血壓下降的影響，隨著機體對兒茶酚胺結合反應性的適應，血壓會恢復為正常，延長靜脈輸注時間及維持一定劑量連續輸注可減少上述情況的發生。PANDHARIPANDE和MOHAMMED分別在2010年和2016年進行了大規模的臨床研究發現：對于感染性休克患者應用右美托咪定可以增加患者對外源性血管活性藥物的敏感性，縮短使用劑量和時間，并可以抑制感染性休克患者交感神經過度興奮，降低譫妄的發生率［9-10］，但是筆者在應用過程中還需密切監測患者血壓、心率的情況，如果出現應用過程中血壓＜90/60 mmHg，心率＜50次/min的情況下需要及時干預，當對有心臟傳導阻滯、嚴重的心功能不全、血容量過低、糖尿病、慢性高血壓以及老年患者中應該小心謹慎，嚴密監測。

右美托咪定可以作為感染性休克患者鎮靜鎮痛的常用藥物，其鎮靜鎮痛效果好，血流動力性更加穩定，值得推廣，近年來右美托咪定抗炎作用也逐漸被發覺［11］，許多報道［12-14］表明其能夠抑制炎性因子的產生，包括腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-β、白細胞介素-6，并對膿毒癥導致的多器官損傷具有保護作用，但是關于右美托咪定作用機制尚存在較多的爭議，還有待于更多大樣本隨機多中心的進一步研究。

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