基于Orphanet數(shù) 據(jù)庫(kù)對(duì)我國(guó)罕見病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)分類的研究

張愛麗 肖亦爽 李靜 李祎 李楊方 李明 李麗君 譚力 張楨

1昆明醫(yī)科大學(xué)附屬延安醫(yī)院（昆明 650051）；2昆明醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院/云南省兒科疾病研究所（昆明 650034）

罕見病（rare disease）是指發(fā)病率極低、患病人口數(shù)量極少的疾病。按中華醫(yī)學(xué)會(huì)遺傳學(xué)分會(huì)關(guān)于中國(guó)罕見病低于1/500 000或新生兒發(fā)病率低于1/10 000的患病率推算，我國(guó)罕見病患者的數(shù)量不可小覷。目前我國(guó)對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)還不足，阻礙了罕見病的診治發(fā)展。通過提高對(duì)罕見病的認(rèn)識(shí)，可為罕見病的診治發(fā)展尋找新的契機(jī)。

回顧我國(guó)學(xué)者［1-3］對(duì)國(guó)內(nèi)外罕見病研究領(lǐng)域的分析顯示，國(guó)內(nèi)外對(duì)罕見病的研究側(cè)重于政策方面；受罕見病發(fā)病率低、醫(yī)學(xué)資源不均衡等因素限制，罕見病的實(shí)證性研究?jī)H見于個(gè)案報(bào)道；這些個(gè)案報(bào)道以描述神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣居多，并認(rèn)為上述情況易漏診誤診延長(zhǎng)診斷時(shí)間［4］。在缺乏大量病例數(shù)據(jù)的情況下，如何加強(qiáng)對(duì)罕見病神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀和體征的認(rèn)識(shí)和辨別成為一個(gè)難題。本文參考曲艷吉等［5］總結(jié)的罕見疾病研究方法，選擇全球最大的Orphanet數(shù)據(jù)庫(kù)，使用國(guó)外臨床專家建立的罕見病本體語(yǔ)言O(shè)rphanet分類，通過以罕見病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)分類為切入點(diǎn)進(jìn)行研究，了解罕見病神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀和體征，以期提高對(duì)罕見病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的認(rèn)識(shí)，為進(jìn)一步深入研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 Orphanet數(shù)據(jù)庫(kù) 該數(shù)據(jù)庫(kù)于1997年由罕見病專家、倡導(dǎo)者 Ségolène Aymé創(chuàng)建。現(xiàn)由法國(guó)國(guó)家健康與醫(yī)學(xué)研究院（French National Insti?tute of Health and Medical Research，INSERM）負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)和管理，是目前全球最大的罕見病數(shù)據(jù)庫(kù)。從2000年起，受歐盟委員會(huì)資助，由40多個(gè)國(guó)家的組織機(jī)構(gòu)、有關(guān)領(lǐng)域的專家共同長(zhǎng)期審查和維護(hù)。本研究使用罕見病本體語(yǔ)言O(shè)rphanet分類，對(duì)我國(guó)罕見神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)的分類進(jìn)行研究，不僅獲得了高質(zhì)量的研究資料，也使研究具有可靠性和可操作性。

1.1.2 參考罕見病名錄

1.1.2.1 《上海市主要罕見病名錄（2016年版）》（以下簡(jiǎn)稱上海版名錄） 上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的滬衛(wèi)計(jì)婦幼〔2016〕005號(hào)文件，根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)分會(huì)提出的中國(guó)罕見病定義，將基本符合患病率，且具有明確診斷技術(shù)方法，干預(yù)措施具有一定療效的罕見病收錄在案，該目錄收錄了56種罕見疾病。

1.1.2.2 《中國(guó)罕見病名錄（2017修訂版）》（以下簡(jiǎn)稱全國(guó)版名錄） 由國(guó)內(nèi)專注于罕見病領(lǐng)域的非盈利機(jī)構(gòu)罕見病發(fā)展中心，根據(jù)罕見病的全球發(fā)病率、國(guó)內(nèi)外已有藥物治療的罕見病、國(guó)內(nèi)罕見病患者組織對(duì)應(yīng)的病種、中國(guó)臺(tái)灣地區(qū)罕見病名錄以及國(guó)內(nèi)基因檢測(cè)機(jī)構(gòu)的臨床檢出率等因素，整理收錄了144種罕見病。

1.2 方法 如圖1所示，篩選出罕見病名錄中符合Orphanet分類的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病。按照相同的ORPHA number編碼將罕見病進(jìn)行分類，并分析分類的結(jié)果。

圖1 罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病篩選流程Fig.1 Screening procedures of rare diseases of the nervous system

2 結(jié)果

2.1 符合罕見病Orphanet分類的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病 上海版和全國(guó)版名錄共收錄200種罕見病，經(jīng)去重后剩余181種罕見病，從中篩選出符合罕見病Orphanet分類的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病57種。按照國(guó)際疾病分類（ICD?10）編碼將篩選結(jié)果整理見表1。

結(jié)果顯示：符合罕見病Orphanet分類的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病占罕見病名錄疾病總數(shù)的31.49%。罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病覆蓋了國(guó)際疾病分類（IDC?10）C類腫瘤，D類血液和造血器官疾病以及某些涉及免疫機(jī)能的異常疾病，E類內(nèi)分泌、營(yíng)養(yǎng)和代謝疾病，F(xiàn)類精神和行為障礙，G類神經(jīng)系統(tǒng)疾病，I類循環(huán)系統(tǒng)疾病，Q類先天性畸形、變形和染色體異常。其中E類疾病比例最大（35.08%），其次是G類（33.33%），Q類（28.80%），其他類別疾病比例較低。

2.2 基于Orphanet數(shù)據(jù)庫(kù)對(duì)罕見病神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)分類的結(jié)果 按照罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病下的相同ORPHA number編碼，57種罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病可分為10類。見表2。

結(jié)果顯示：（1）周圍神經(jīng)病變［9］多由銅、酪氨酸、有機(jī)酸、脂肪酸等物質(zhì)代謝紊亂，以及溶酶體病和線粒體病等細(xì)胞器病的功能障礙引起，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)障礙、感覺障礙、反射障礙；（2）癲癇可由過氧化物氧化障礙、溶酶體神經(jīng)鞘脂類沉積、線粒體氧化磷酸化障礙以及銅和苯丙氨酸代謝紊亂誘發(fā)，多表現(xiàn)為常規(guī)治療效果不佳的驚厥、肌肉抽搐、意識(shí)障礙以及感覺及情感方面的異常表現(xiàn)等；（3）神經(jīng)肌肉疾病由遺傳、物質(zhì)代謝障礙、肌營(yíng)養(yǎng)不良、免疫介導(dǎo)、運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元受損等引起，呈現(xiàn)出進(jìn)行性加重的肌無力、肌萎縮、強(qiáng)直等神經(jīng)肌肉受累的臨床表現(xiàn)；（4）伴有精神疾病的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病，由溶酶體腦脂質(zhì)沉積、過氧化物ω氧化障礙、神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙、先天性畸形、變形和染色體異常等因素導(dǎo)致，使罕見病患者出現(xiàn)緩慢智能減退為主要特征的進(jìn)行性癡呆以及自閉癥；（5）智力障礙多由神經(jīng)系統(tǒng)的遺傳性疾病和部分遺傳代謝病引起，表現(xiàn)為患者智力活動(dòng)和發(fā)育停留在某個(gè)低級(jí)階段；（6）神經(jīng)退行性病變由溶酶體腦脂質(zhì)沉積、過氧化物ω氧化障礙和神經(jīng)系統(tǒng)功能異常引起，使中樞細(xì)胞神經(jīng)元喪失，表現(xiàn)出震顫、運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直等；（7）運(yùn)動(dòng)障礙由遺傳代謝病物質(zhì)沉積引發(fā)，當(dāng)累及基底節(jié)尾狀核時(shí)，引起繼發(fā)性肌張力障礙或神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能異常；（8）罕見的神經(jīng)炎癥或神經(jīng)免疫學(xué)疾病，由過度活化的巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞增殖和浸潤(rùn)引起，導(dǎo)致初期神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)內(nèi)壓增高、煩躁不安、驚厥、顱神經(jīng)麻痹、共濟(jì)失調(diào)等癥狀。（9）罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)和視網(wǎng)膜血管疾病，可引起短暫性腦缺血發(fā)作或中風(fēng)。（10）遺傳性神經(jīng)系統(tǒng)癌癥誘發(fā)綜合征，因家族基因突變導(dǎo)致個(gè)體具有腫瘤易感性傾向，使罹患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)增加。

表1 篩選結(jié)果Tab.1 Filter results

表2 罕見病神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征的分類Tab.2 The classification of neurological symptoms and signs of rare diseases

3 討論

通過研究發(fā)現(xiàn)，罕見病的神經(jīng)系統(tǒng)疾病多具有遺傳性和變異性，其異常表現(xiàn)多在中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)以及其他外周循環(huán)系統(tǒng)中發(fā)生，除復(fù)雜多樣的神經(jīng)系統(tǒng)受損混合表現(xiàn)外，還伴有行為精神病學(xué)表現(xiàn)，以及基因易感性誘發(fā)的中風(fēng)和腫瘤等綜合征，給鑒別診斷帶來巨大挑戰(zhàn)。本文使用罕見病本體語(yǔ)言O(shè)rphanet分類，梳理罕見病神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀和體征，初步展現(xiàn)了復(fù)雜神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)與罕見病之間的聯(lián)系，并認(rèn)為應(yīng)重視E類、G類、Q類疾病神經(jīng)系統(tǒng)異常的診治，為醫(yī)生臨床診療和罕見病隊(duì)列研究提供了一種新的參考方法，有助于及早識(shí)別罕見病。但是，因研究數(shù)據(jù)有限以及作者對(duì)罕見病研究有待進(jìn)一步深入，本研究?jī)H選取Orphanet分類的罕見神經(jīng)系統(tǒng)疾病作為研究對(duì)象，具有一定局限性，對(duì)罕見病的深入研究還需業(yè)界人士的共同努力。

參考文獻(xiàn)

［1］周辛波，孫陽(yáng)，鐘武.關(guān)于中國(guó)罕見病治療藥物的發(fā)展建議［J］.國(guó)際藥學(xué)研究雜志，2017，44（2）：85?94.

［2］李彤彤，戴罡，張方.國(guó)內(nèi)外罕見病領(lǐng)域研究進(jìn)展對(duì)比分析［J］.中國(guó)藥學(xué)雜志，2017，52（6）：506?512.

［3］江靜雯，李晶，劉文軍.罕見疾病及孤兒藥物研究現(xiàn)狀及進(jìn)展［J］.生物工程學(xué)報(bào)，2017，27（5）：724?729.

［4］夏梅君，龔時(shí)薇.中國(guó)專家關(guān)注的罕見病和罕用藥問題及政策建議的文獻(xiàn)系統(tǒng)評(píng)價(jià)［J］.中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2017，37（17）：1655?1660.

［5］曲艷吉，詹思延.罕見病患病率的流行病學(xué)研究方法［J］.中華兒科雜志，2015，53（4）：309?312.

［6］孔穎穎，蘭學(xué)立，陳濟(jì)超，等.以呼吸困難為主要表現(xiàn)的糖原累積病Ⅱ型1例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（21）：3681?3682.

［7］劉洋，徐小敏，賈詩(shī)，等.惡性萎縮性丘疹病累及神經(jīng)系統(tǒng)1例［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（9）：1536.

［8］ALLANSON J E，ROBERTERTS A E.Noonan Syndrome［DB/OL］.（2016?02?25）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1124/.

［9］LICHTER?KONECKI U，CALDOVIC L，MORIZONO H，el al.Ornithine Transcarbamylase Deficiency［DB/OL］.（2014?4?24）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK154378/.

［10］RUTTEN J，LESNIK OBERSTEIN S A J.CADASIL［DB/OL］.（2016?7?14）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1500/.

［11］PARISI M，GLASS I.Joubert Syndrome［DB/OL］.（2017?6?29）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1325/.

［12］REGIER D S，GREENE C L.Phenylalanine Hydroxylase Defi?ciency［DB/OL］.（2017?1?5）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1504/.

［13］STEVENS C A.Rubinstein?Taybi Syndrome［DB/OL］.（2014?8?7）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1526/.

［14］ABICHT A，MULLER J S，LOCHMULLER H.Congenital My?asthenic Syndromes［DB/OL］.（2016?7?16）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1168/.

［15］DAGLI A I，MUELLER J，WILLIAMS C A.Angelman Syn?drome［DB/OL］.（2015?4?14）［2017?11?29］.https：//www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1144/.