系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲對早產(chǎn)的監(jiān)測作用

王曉東 陳冬瑩 田媛媛 王竹 馮潔玲 詹雁峰 梁柳琴 詹鐘平

1廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院超聲科（廣州 510405）；中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 2風(fēng)濕免疫科，3超聲科，4婦產(chǎn)科（廣州 510080）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種好發(fā)于育齡期女性的慢性系統(tǒng)性自身免疫性疾病，隨著診療技術(shù)的不斷提高，SLE患者妊娠生育意愿大大加強(qiáng)，但是妊娠丟失、早產(chǎn)、新生兒低體重、新生兒感染等風(fēng)險(xiǎn)較正常孕婦明顯增加［1］。早產(chǎn)是引起新生兒呼吸窘迫綜合征和新生兒死亡的重要原因，早產(chǎn)還可以導(dǎo)致腦癱、智力障礙、失明和失聰?shù)葒?yán)重的后遺癥，這些都給家庭和社會(huì)帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響［2］。近年來，已有報(bào)道證實(shí)胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲可用于監(jiān)測正常妊娠人群的胎兒不良妊娠結(jié)局［3-4］，但缺乏在SLE中的研究。本文的創(chuàng)新之處在于系統(tǒng)性研究SLE患者早產(chǎn)的發(fā)生情況，并探討胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲這一無創(chuàng)監(jiān)測手段對指導(dǎo)SLE孕婦分娩時(shí)機(jī)的作用，將具有重要的公共衛(wèi)生和臨床指導(dǎo)意義。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性分析2012-2017年于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院的活胎分娩的SLE合并妊娠患者160例。SLE患者的診斷符合1997年美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）SLE分類標(biāo)準(zhǔn)［5］。

1.2 收集患者的資料 人口學(xué)特征，妊娠母親實(shí)驗(yàn)室檢查［包括血常規(guī)、尿常規(guī)、抗心磷脂抗體、狼瘡抗凝物、抗β2GP-1抗體、補(bǔ)體C3和C4、抗核抗體、抗dsDNA抗體、抗SSA、抗SSB抗體］。SLE疾病活動(dòng)度采用妊娠期系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)（SLEPDAI）進(jìn)行評估，分別于孕早期、孕中期、孕晚期進(jìn)行病情評估，取SLEPDAI最高值作為該次妊娠的疾病活動(dòng)度。SLEPDAI＞4定義為孕期疾病活動(dòng)。

1.3 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查 采集妊娠28～34周的胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查結(jié)果。采用GE Voluson E8型彩色多普勒超聲診斷儀，二維凸陣探頭，頻率2～5 MHz。選取游離段臍帶長軸切面進(jìn)行臍動(dòng)脈血流頻譜測定，避免在胎兒呼吸樣運(yùn)動(dòng)時(shí)測量，調(diào)節(jié)取樣門大小，多普勒角度與聲束夾角＜30°，測量頻譜輪廓清晰的波形。彩超參數(shù)S/D為臍動(dòng)脈收縮期末最大血流速度/舒張期末血流速度；同時(shí)記錄搏動(dòng)指數(shù)（PI）和阻力指數(shù)（RI）。

1.4 定義 早產(chǎn)指≥孕28周至＜孕37周間分娩。早產(chǎn)原因分為自發(fā)性早產(chǎn)，未足月胎膜早破早產(chǎn)（preterm premature rupture of membranes，PPROM）以及治療性早產(chǎn)，后者指因妊娠并發(fā)癥或合并癥而需要提前終止妊娠。活動(dòng)性狼瘡腎炎指尿蛋白增加、血尿、伴低蛋白血癥或低補(bǔ)體血癥。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料描述用平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較計(jì)量資料采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n）和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。診斷試驗(yàn)采用描繪受試者運(yùn)算特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，同時(shí)選擇最佳截?cái)帱c(diǎn)，計(jì)算最佳截點(diǎn)時(shí)敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值。檢驗(yàn)結(jié)果均以P＜0.05示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 SLE患者妊娠時(shí)平均年齡為（29.7±3.7）歲（20～37歲），共有45例為妊娠期初發(fā)SLE，115例為妊娠前確診SLE。在160例SLE孕婦中，43例為首次妊娠，117例為2次或以上妊娠。93例既往有不良妊娠結(jié)局，包括46例妊娠丟失，28例早產(chǎn)，16例胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩，11例胎兒宮內(nèi)窘迫。

2.2 早產(chǎn)的發(fā)生情況及原因 160例活胎分娩中，76例（47.5%）未出現(xiàn)不良妊娠結(jié)局，52例（32.5%）發(fā)生早產(chǎn)。14例（26.9%）早產(chǎn)發(fā)生在孕34周以前，38例（73.1%）早產(chǎn)發(fā)生在孕34周及以后。早產(chǎn)原因依次為治療性早產(chǎn)（30例）、自發(fā)性早產(chǎn)（12例）和PPROM（10例）。治療性早產(chǎn)的原因分別是SLE中重度活動(dòng)22例，子癇前期9例，胎兒宮內(nèi)窘迫4例，前置胎盤2例，胎盤早剝1例，羊水過少1例。在30例治療性早產(chǎn)的患者中，22例出現(xiàn)上述單一原因，7例出現(xiàn)2種原因，1例合并出現(xiàn)3種原因。

2.3 早產(chǎn)兒結(jié)局 SLE早產(chǎn)患者的平均孕周為（34.7±2.8）周（29～36.9周），早產(chǎn)兒平均出生體質(zhì)量為（2 214.5±687.5）g（800.0～3 200.0 g）。早產(chǎn)兒死亡2例，均為孕周＜34周的早產(chǎn)兒，其中1例為29周早產(chǎn)兒合并室間隔缺損，產(chǎn)后出現(xiàn)重度窒息死亡，另1例為32周早產(chǎn)兒因新生兒肺炎合并呼吸衰竭死亡。

2.4 早產(chǎn)組的臨床特征 與未發(fā)生胎兒不良妊娠結(jié)局的足月產(chǎn)組（以下簡稱足月產(chǎn)組）相比，發(fā)生早產(chǎn)的SLE母親孕期處于病情活動(dòng)的比例、活動(dòng)性狼瘡腎炎發(fā)生率、血小板減少發(fā)生率較高（P＜0.05）。實(shí)驗(yàn)室檢查方面，早產(chǎn)組患者的抗ds?DNA陽性率、抗SSA抗體陽性率、抗心磷脂抗體陽性率、低補(bǔ)體血癥發(fā)生率均高于足月產(chǎn)組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.5 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲檢查 早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組檢查孕周接近［（31.4±1.9）周vs.（32.0 ± 1.7）周，P=0.7］。足月產(chǎn)組的PI、RI、S/D均高于早產(chǎn)組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表2。

2.6 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)對早產(chǎn)的監(jiān)測作用 本診斷實(shí)驗(yàn)的ROC曲線見圖1。PI、RI、S/D三個(gè)不同多普勒參數(shù)的曲線下方面積均＞0.5，提示胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲可監(jiān)測SLE妊娠患者的早產(chǎn)。通過ROC曲線計(jì)算可得到不同參數(shù)的最佳截點(diǎn)，在三個(gè)參數(shù)的最佳截活動(dòng)是SLE孕婦治療性早產(chǎn)的主要原因［10］。本研究提示早產(chǎn)兒病死率為3.8%，均發(fā)生于孕34周內(nèi)的早產(chǎn)兒，這表明早產(chǎn)兒死亡與孕周密切相關(guān)。本研究中發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組的SLE孕婦妊娠期病情活動(dòng)（包括SLEPDAI、活動(dòng)性狼瘡腎炎、血小板減少）以及免疫學(xué)異常（包括抗dsDNA抗體陽性、抗SSA抗體陽性、抗心磷脂抗體陽性、低補(bǔ)體血癥）發(fā)生率高于足月產(chǎn)組。因此為減少早產(chǎn)的發(fā)生，改善SLE點(diǎn)計(jì)算出的敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值見表3。

表1 SLE合并妊娠患者早產(chǎn)組與足月產(chǎn)組臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical manifestations between SLE pregnancies with and without preterm birth

表2 兩組胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

表2 兩組胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的比較Tab.2 Comparison of fetal umbilical artery doppler index between SLE pregnancies with and without preterm birth±s

參數(shù)PI RI S/D早產(chǎn)組（n=52）0.9±0.3 0.7±0.2 2.8±0.6無不良結(jié)局組（n=76）0.8±0.2 0.6±0.2 2.5±0.5 P值0.01 0.004 0.001

表3 臍動(dòng)脈彩色多普勒超聲對監(jiān)測SLE早產(chǎn)的診斷實(shí)驗(yàn)Tab.3 Sensitivity，specificity，positive predictive value and negative predictive value of the ultrasound index for prediction preterm birth in SLE%

圖1 胎兒臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲參數(shù)的ROC曲線Fig.1 Receiver Operating Characteristic（ROC）curves of umbilical artery Doppler in the prediction of for preterm birth

3 討論

本研究中SLE合并妊娠的早產(chǎn)發(fā)生率為32.5%，與國外報(bào)道的SLE妊娠患者的早產(chǎn)發(fā)生率接近［6-7］，但明顯高于我國健康孕婦的早產(chǎn)發(fā)生率（7.0%）［8］，因此應(yīng)積極關(guān)注SLE妊娠患者的早產(chǎn)問題。本研究提示SLE患者早產(chǎn)發(fā)生原因與健康孕婦不同。健康孕婦早產(chǎn)發(fā)生的首要原因是PPROM，其次為治療性早產(chǎn)和自發(fā)早產(chǎn)［9］，而本研究提示SLE患者早產(chǎn)的首要原因是治療性早產(chǎn)，其次為自發(fā)性早產(chǎn)和PPROM。胎盤缺血性疾病是正常孕婦治療性早產(chǎn)的主要原因，而狼瘡病情妊娠預(yù)后，妊娠前應(yīng)達(dá)到病情穩(wěn)定［11］，妊娠期間應(yīng)由風(fēng)濕免疫科和產(chǎn)科醫(yī)生進(jìn)行密切監(jiān)測，一旦出現(xiàn)病情活動(dòng)情況及時(shí)調(diào)整治療方案，盡可能延長孕周。

SLE的病理學(xué)基礎(chǔ)是血管炎，可引起胎盤血管炎性壞死、血管腔內(nèi)血栓形成，進(jìn)而導(dǎo)致胎盤缺血灌注不良，使SLE孕婦早產(chǎn)發(fā)生率增加［12］。臍動(dòng)脈血流變化可以反映血管阻力情況，在正常情況下隨胎兒發(fā)育，胎盤逐漸增大成熟，胎盤內(nèi)血管以及母體妊娠子宮血液循環(huán)的動(dòng)脈/靜脈逐漸增多、增粗，胎盤外周阻力下降，使臍動(dòng)脈在舒張期時(shí)仍能維持足夠的血流以滿足胎兒的血供，因此正常妊娠臍動(dòng)脈血流PI、RI、S/D值隨著孕周增大而逐漸降低［13-14］，在臨床上若PI、RI、S/D不按規(guī)律下降，或反而升高，則提示胎兒發(fā)育可能存在異常［15］。本研究結(jié)果提示SLE早產(chǎn)組臍動(dòng)脈血流S/D比值、PI、RI均高于足月產(chǎn)組，因此臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲是監(jiān)測SLE妊娠早產(chǎn)發(fā)生的重要無創(chuàng)手段。本研究中，臍動(dòng)脈血流彩色多普勒超聲三個(gè)參數(shù)的特異性高，可達(dá)80%以上，臨床上應(yīng)對PI＞1.0或RI＞0.7或S/D＞2.8的患者密切監(jiān)測，是監(jiān)測孕晚期胎兒生長狀況的有效手段，可用于指導(dǎo)分娩時(shí)機(jī)。

綜上所述，SLE妊娠早產(chǎn)發(fā)生率較高。SLE患者妊娠期間疾病活動(dòng)、血清學(xué)異常可增加SLE妊娠發(fā)生早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。臍動(dòng)脈血流多普勒超聲檢查可作為SLE患者孕晚期的無創(chuàng)監(jiān)測手段，對指導(dǎo)分娩時(shí)機(jī)有重要的臨床意義。

參考文獻(xiàn)

［1］BUNDHUN P K，SOOGUND M Z，HUANG F.Impact of sys?temic lupus erythematosus on maternal and fetal outcomes fol?lowing pregnancy：a meta?analysis of studies published between years 2001?2016［J］.J Autoimmun，2017，79：17?27.

［2］DORIA A，TINCANI A，LOCKSHIN M.Challenges of lupus pregnancies［J］.Rheumatology，2008，47（S 3）：i9?i12.

［3］MAULIK D，MUNDY D，HEITMANN E，et al.Evidence?based approach to umbilical artery Doppler fetal surveillance in high ?risk pregnancies，an update［J］.Clin Obstet Gynecol，2010，53（4）：869?878.

［4］GHOSH G S，GUDMUNDSSON S.Uterine and umbilical artery Doppler are comparable in predicting perinatal outcome of growth?restricted fetuses［J］.BJOG，2009，116（3），424?430.

［5］HOCHBERG M C.Updating the American College of Rheuma?tology revised criteria for the classification of systemic lupus ery?thematosus［J］.Arthritis Rheum，1997，40（9）：1725.

［6］MADAZI R，YUKSEL M A，ONCUL M，et al.Obstetric out?comes and prognostic factors of lupus pregnancies［J］.Arch Gy?necol Obstet，2013，289（1）：49?53.

［7］CLARK C A，SPITZER K A，NADLER J N，et al.Preterm de?liveries in women with systemic lupus erythematosus［J］.J Rheumatol，2003，30（10）：2127?2132.

［8］郭戰(zhàn)坤，馬京梅，范玲，等.北京地區(qū)早產(chǎn)發(fā)生現(xiàn)狀及早產(chǎn)兒結(jié)局的調(diào)查分析［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（2）：99?103.

［9］PARKER S E，WERLER M M.Epidemiology of ischemic pla?cental disease：a focus on preterm gestations［J］.Semin Perina?tol，2014，38（3）：133?138.

［10］徐源，張伶姝，劉玢含，等.不同分娩方式對穩(wěn)定期系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者產(chǎn)后的影響［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2015，31（8）：1369?1370.

［11］詹鐘平，詹雁峰，楊穎，等.系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者計(jì)劃妊娠對母嬰結(jié)局影響的臨床研究［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2017，97（35）：2757?2761.

［12］林建華，梁阿娟，林其德，等.正常妊娠和妊娠期高血壓疾病孕婦子宮動(dòng)脈及其胎兒臍動(dòng)脈血流動(dòng)態(tài)變化規(guī)律的多中心研究［J］.中華婦產(chǎn)科雜志，2010，45（8）：583?587.

［13］ALFIREVIC Z，STAMPALIJA T，MEDLEY N.Fetal and um?bilical Doppler ultrasound in normal pregnancy［J］.Cochrane Database Syst Rev，2015，15（4）：CD001450.

［14］MULCAHY C，MCAULIFFE F M，BREATHNACH F et al.Umbilical and fetal middle cerebral artery Doppler reference ranges in a twin population followed longitudinally from 24 to 38 weeks′gestation［J］.Ultrasound Obstet Gynecol，2014，44（4）：461?467.

［15］李玲，鐘梅.多指標(biāo)聯(lián)合應(yīng)用預(yù)測圍產(chǎn)兒結(jié)局［J］.實(shí)用醫(yī)學(xué)雜志，2014，30（10）：1604?1606.