重復經顱磁刺激對失眠患者睡眠參數影響的Meta分析?

高毅東，黃俊山，張 瑜，陳銘奇

(1. 福建中醫藥大學,福州 350000； 2. 福建省中醫藥研究院,福州 350000；3. 福建省中醫睡眠醫學重點實驗室,福州 350000)

失眠是指主觀或客觀上的睡眠質量或數量達不到人體需要并影響白天日常活動的一類疾病，屬于中醫學“不得臥”“不得眠”“目不瞑”范疇，其病位在心，但與肝密切相關[1]。肝經起于足，循身側上達巔頂，肝氣條暢則全身氣機不失其常，氣機條暢則寤寐得宜，一有怫郁則陰陽失和而致不寐。《血證論》:“人寤則魂游于目，寐則返于肝”，可見肝在睡眠中起著重要的作用，肝不藏魂是失眠的重要病機[2]。臨床上，從肝論治方藥治療失眠有效率達82.89%[3]。外治方面,重復經顱磁刺激通過脈沖磁場刺激額、頂葉降低大腦興奮性，進而促進睡眠。額、頂葉是認知、情緒調節的重要中樞，亦為肝經在頭部的循行部位，肝經運行失常在腦葉存在腦電信號增高的表現[4]，經顱磁刺激通過降低大腦興奮性亦可起到調達肝氣的作用。

現代醫學認為，睡眠是非快動眼(NREM)和快動眼(REM)2個睡眠時相交替循環3～5次的過程。NERM睡眠時相分為4期，其中1、2期為淺睡眠，易被喚醒，3、4期為深睡眠，不易被喚醒[5]。失眠患者表現為睡眠時間減少,潛伏期延長,S2、S3、S4、REM期時間減少[6]。M. Massimini[7]認為，經顱磁刺激可作為物理手段誘導慢波而改善睡眠。本研究試從循證醫學角度，探討重復經顱磁刺激對比其他非經顱磁刺激對失眠患者各睡眠參數的具體影響。

1 研究方法

1.1 納入標準

納入重復經顱磁刺激與非經顱磁刺激(包括藥物及其他非藥物療法)治療失眠睡眠參數影響的臨床隨機對照試驗，語種為中英文；納入對象：診斷標準參照《國際疾病和分類》第10版(ICD-10)非器質性失眠、《精神障礙的診斷統計手冊》第4版(DSM-Ⅳ)原發性失眠、《中國精神疾病分類方案與分類標準》第3版(CCMD-3)失眠癥等，排除繼發性原因(包括戒斷、焦慮、抑郁等)；干預措施：試驗組為重復經顱磁刺激為主，對照組為非經顱磁刺激，余常規治療2組需相同，療程不限；結局指標：多導睡眠圖(PSG)、匹茲堡睡眠質量評分(PSQI)、臨床療效，其中PSG為必備指標。

1.2 排除標準

排除綜述、基礎研究等非臨床隨機對照試驗及對照、結局指標不合適者。

1.3 檢索

檢索萬方、維普、中國知網、Embase及PubMed5個數據庫,時間從建庫至 2016年10月。中文檢索式為(失眠OR不寐OR睡眠障礙)AND(經顱磁刺激OR磁療OR磁)，在主題詞中檢索。英文檢索式(“Magnetic Field Therapy” OR “Transcranial Magnetic Stimulation”) AND (“Sleep Initiation and Maintenance Disorders”OR“insomnia)。

1.4 文獻納入、排除及資料提取

由2名研究者單獨對檢索到的文獻按納入排除標準進行篩選，有疑議進行商討，仍有疑議請專家判別。確定納入文獻后，提取文獻中包括作者、樣本量、干預措施、刺激方式、結局指標、儀器型號等。提取資料后采用RevMan 5.3軟件進行統計分析，對各試驗進行異質性檢驗。當P>0.05或I2<50%則采用固定效應模型，當P<0.05或I2>50%時則采用隨機效應模型。計數資料相對危險度(relative risk,RR)、連續變量采用加權均數差(weighted mean difference,WMD)及其95%置信區間(confidence intervals,CI)表示。

1.5 納入研究偏倚風險評價

采用Cochrane系統評價手冊5.3對隨機對照試驗的“偏倚風險評估”工具7個評價條目對納入文獻的方法學質量進行評價,包括選擇偏倚，如隨機及分配隱藏方式；實施偏倚，如研究者與受試者盲法；測量偏倚，如測量者的盲法；隨訪偏倚，如不完全報告結局；報告偏倚，如選擇性報告結局及其他偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果

按預定檢索策略檢索5個數據庫，共檢索出552篇文獻，導入Note Express軟件，查找重復題錄及閱讀題目和摘要后，33篇文獻可能符合納入標準，獲取全文進一步篩選后，最終納入7個研究[8-14]共442例受試者。

2.2 納入研究的基本特征

表1顯示，基線可比性均為“可比”，受試對象均為原發性失眠患者。試驗組干預措施為重復經顱磁刺激，對照組為鎮靜催眠藥或偽經顱磁刺激治療。結局指標:一是多導睡眠圖(PSG)有7個研究報道[8-14]；二是匹茲堡睡眠質量評分(PSQI)有4篇研究報道[9-12]；三是臨床療效，有2個研究報道[13-14]。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風險評價

納入的7篇文獻中2篇[10,14]提及隨機方式，偏倚為“低分險”，1篇[8]未按隨機方式，偏倚為“高風險”，余研究隨機方式未知，偏倚為“不清楚”，7篇研究中結局指標均完整，故隨訪偏倚及報告偏倚均為“低分險”，2篇[11-12]提及雙盲方法，偏倚為“低風險”，余是否盲法均為“不清楚”; 是否存在其他偏倚均為“不清楚”。

2.4 治療結局

2.4.1 對比非經顱磁刺激各睡眠參數的治療效應 表2顯示，7個研究[8-14]報道經顱磁刺激對比非經顱磁刺激對睡眠參數的影響，其中睡眠時間及REM%異質性小，采用固定效應模型，余睡眠參數異質性均較大，采用隨機效應模型。結果顯示，在睡眠時間、睡眠潛伏期及S1%比較差異無統計學意義(P>0.05)，在睡眠效率、覺醒次數、覺醒時間、S2%、S3%及REM%比較差異有統計學意義(P<0.05)。

2.4.2 對比藥物各睡眠參數的治療效應 表3顯示，5個研究[8-10,12-13]報道經顱磁刺激對比藥物對睡眠參數的影響，其中睡眠潛伏期、覺醒次數、S2%、S3%異質性大，采用隨機效應模型，余睡眠參數異質性小，采用固定效應模型。結果顯示，在睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺醒時間及S1%比較差異無統計學意義(P>0.05)，在覺醒次數、S2%、S3%、REM%比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表2 重復經顱磁刺激對比非經顱磁刺激對各睡眠參數影響的Meta分析結果

表3 重復經顱磁刺激對比西藥對各睡眠參數影響的Meta分析結果

2.4.3 睡眠質量量表評分(PSQI)比較 圖1顯示，4個研究[9-12]報道了經顱磁刺激對PSQI的影響，其異質性大，采用隨機效應模型。結果顯示，經顱磁刺激可減低PSQI睡眠質量量表評分，其差異有統計學意義(WMD=-2.84，95%CI[-5.30，-0.38]，P<0.05)。

圖1 治療后試驗組與對照組睡眠量表評分(PSQI)的Meta分析

2.4.4 臨床療效比較 圖2顯示，2個研究[13-14]報道了經顱磁刺激治療失眠的臨床療效，其異質性小，采用固定效應模型。結果顯示，經顱磁刺激可提高臨床療效，其差異有統計學意義(RR=1.22，95%CI[1.03，1.44]，P<0.05)。

圖2 治療后試驗組與對照組臨床療效Meta分析

3 討論

中醫學認為，寤寐是陰陽二氣作用于人體所產生的生理反應。《靈樞·口問》：“陽氣盡陰氣盛則目瞑，陰氣盡陽氣盛則寤矣。”《類證治裁》曰:“陽氣自動而之靜，則寐；陰氣自靜而之動，則寤；不寐者，病在陽不交陰也。”正常的睡眠是陰平陽秘的表現，失眠是陰陽失衡的結果[15]。肝體陰用陽，在調節陰陽、氣機、情志中有重要作用。肝藏血，血攝魂，若肝氣郁結、氣血調攝失常易致魂失其位、升降失常、情志不暢是為不寐。

磁場廣泛存在于人體和宇宙之間，以無形的磁場帶動人體有形的氣血運行，氣血調和則肝得濡養、魂魄得寧，以達到陰陽平衡的健康狀態[16]。重復性經顱磁刺激(rTMS)利用磁場原理，低頻(≤1 Hz)可抑制大腦皮質興奮性，高頻(≥5 Hz)可提高興奮性。刺激部位以左右額、頂葉區為主，該區為肝經的主要循行部位。滕晶[4]發現，肝氣郁結者存在腦電增高的表現，經顱磁刺激通過低頻刺激肝經循行部位，即額、頂葉區可減低腦電信號，起到疏肝達郁的作用。人體睡眠-覺醒周期由興奮性和抑制性兩類遞質調節，失眠患者腦內抑制性遞質明顯減低[17]，而低頻rTMS可促進其釋放進而改善睡眠，體現中醫“虛則補之”的辨治法則。此外研究[18-19]發現,低頻rTMS可促進腦內抑制性遞質5-羥色胺及γ-GABA的釋放，5-羥色胺減少是焦慮狀態的因素。中醫學認為肝可調暢情志、通達氣機，肝氣郁結易致氣機失常而不寐，因此劉運洲[20]認為低頻刺激可緩解焦慮從而改善睡眠。綜上，經顱磁刺激可能是通過疏肝而改善睡眠質量的。

本研究結果發現，rTMS治療失眠的優勢在于增加S2、S3、REM睡眠期。慢波睡眠分為S3和S4期，有利于體力和精神的恢復[21]。S4期隨年齡增大而逐漸減少。本研究納入的患者年齡偏大，不排除這方面的因素，且7篇文獻中僅1篇[14]記錄S4期。另外在睡眠監測中，S1期各項睡眠指標不穩定，不利于取樣而發生誤差，S2、S3睡眠及S3、S4睡眠的區分往往并不容易[22]，故張春華[8]將S3期和S4期合并記錄。REM睡眠受年齡影響相對較小，隨睡眠時間的減少而減少。經顱磁刺激治療效應受刺激部位、刺激頻率、刺激強度的影響[23]。本研究納入7篇臨床研究在這3個方面都是相同的，均為Magstim系列產品，故其治療效應是相似的。Meta分析結果發現，經顱磁刺激對比非經顱磁刺激包括藥物等在覺醒次數、S2期、S3期、REM睡眠期等方面比較差異有統計學意義。在綜合以上因素下，低頻重復經顱磁刺激(low-frequency rTMS)可提高慢波睡眠時間及REM睡眠相，進而提高睡眠質量且臨床療效明顯。

綜上，低頻重復經顱磁刺激可增加慢波睡眠及REM睡眠，從而提高睡眠質量。但本研究納入的7篇文獻方法學質量參差不齊，未來仍需更多的高質量臨床隨機對照試驗，并納入有關肝郁證失眠患者的臨床隨機對照試驗得以證實。

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