絕經前ER陽性HER 2陰性乳腺癌轉移特征分析

曲金榮，王晶，邵彬，李惠平，邸立軍，嚴穎，宋國紅，冉然，孔維垚，姜晗昉，張如艷，劉笑然，王環

1北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所乳腺腫瘤內科，惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京100142

2石家莊市第三醫院腫瘤內科，石家莊0500110

乳腺癌是嚴重威脅女性健康的常見惡性腫瘤，其發病率及病死率呈逐年上升趨勢。雌激素受體（estrogen receptor，ER）陽性乳腺癌患者占所有乳腺癌患者的70%～80%[1]，其中ER陽性人類表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性乳腺癌所占比例最大，為65%～70%[2]。中國女性乳腺癌的發病年齡較早，超半數患者在絕經前發病[3]。未絕經是乳腺癌的不良預后因素。因此明確絕經前ER陽性HER2陰性患者的轉移特征對判斷患者的預后、臨床監測及治療具有重要指導意義。本文就北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科收治的154例絕經前ER陽性HER2陰性復發轉移乳腺癌的臨床及轉移特征進行分析總結。

1 資料與方法

1.1 一般資料

檢索北京大學腫瘤醫院乳腺腫瘤內科于2013年6月至2015年6月收治的絕經前ER陽性HER2陰性復發轉移乳腺癌患者的臨床資料。納入標準：①經病理檢查明確診斷的乳腺癌，均接受手術治療；②病理分期Ⅰ～Ⅲ期；③經免疫組化（必要時FISH檢測）明確判定為ER陽性、HER2陰性；④經影像學（或病理學）檢查證實發生復發轉移，轉移部位的數目按受累器官數計算，同一器官的多發轉移視為一個器官的轉移；⑤臨床資料和隨訪資料完整。排除標準：①術后病理分子分型不詳患者；②復發轉移時間距手術時間≤6個月患者；③伴其他臟器原發癌或原發部位不明轉移癌患者。共入組患者154例，死亡6例，17例患者經一線治療后未發生再次進展。原發乳腺癌診斷年齡26～53歲，中位診斷年齡45歲。末次隨訪時間為2016年6月1日。

1.2 判斷標準

以免疫組化染色陽性細胞百分比為1%以上者定義為ER、孕激素受體（progestin receptor，PR）陽性；免疫組化HER2結果“－”和“+”定義為陰性，“+++”定義為陽性，“++”則進一步行FISH檢測，無擴增定義為陰性。

1.3 隨訪與生存分析

全組病例均接受電話訪問或門診復查的方式隨訪，隨訪期限為首次發生復發轉移至死亡或末次隨訪結束。如發生下列事件則定義為失訪：電話隨訪無法聯系到患者或其家屬。無病生存時間（disease-free survival，DFS）為手術治療第1天開始至疾病復發轉移。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計軟件進行數據分析。計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，臨床特征與生存的單因素分析采用Kaplan-Meier法，多因素分析采用Cox回歸分析，以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床特征

本組154例患者，發病年齡26～53歲，中位發病年齡45歲，其中＜35歲31例（20.1%），35～45歲81例（52.6%），＞45歲42例（27.3%）；手術治療方式：保乳術33例（21.4%），改良根治術121例（78.6%）；病理類型：浸潤性導管癌143例（92.9%），浸潤性小葉癌8例（5.2%），混合癌2例（1.3%），髓樣癌1例（0.6%）；PR陰性患者23例（14.9%）；病理分級：1級12例（7.8%），2級105例（68.2%），3級 23例（14.9%），14例（9.1%）無病理分級記錄；T1期66例（42.9%），T2期74例（48.0%），T3期14例（9.1%）；pN0期47例（30.5%），pN1期56例（36.4%），pN2期28例（18.2%），pN3期23例（14.9%）。術后接受輔助化療患者137例（89.0%），接受放療患者85例（55.2%），接受輔助內分泌治療患者134例（87.0%）；其中內分泌治療時間＜2年者47例（35.1%），2～5年者49例（36.6%），＞5年者38例（28.4%）；內分泌治療藥物：他莫昔芬121例（90.3%），卵巢功能抑制聯合AI類藥物治療（其中年齡＜35歲患者10例）13例（9.7%）。

2.2 DFS的影響因素

154例患者DFS為6.1～329.1個月，中位DFS為52.4個月；Kaplan-Meier單因素分析顯示，腫瘤TNM分期、病理學分級、淋巴結轉移狀態N分期與中位DFS有關（P＜0.05），詳見表1。多因素Cox回歸分析顯示，淋巴結轉移狀態是影響患者DFS的主要因素（HR=1.528，95%CI：1.134～2.061，P＜0.05）。

表1 乳腺癌患者臨床特征與DFS的關系（ n=154）

2.3 患者復發轉移特征

患者復發轉移多發生在術后2～5年（49.4%，76/154），術后10年以上復發轉移發生率明顯下降（14.9%，23/154）；非內臟轉移多見（55.8%，86/154），骨轉移最多（52.6%，81/154），其次為淋巴結轉移（47.4%，73/154）、肺轉移（26.6%，41/154）、肝轉移（24.0%，37/154）、腦轉移（1.9%，3/154）、腎上腺轉移（1.9%，3/154）；復發轉移部位數目超過2個者99例（64.3%）。（表2）

表2 154例患者復發轉移情況

3 討論

ER陽性乳腺癌是激素依賴性腫瘤，在長期雌激素的刺激下會增加疾病復發和轉移的風險。而絕經前乳腺癌患者由于機體內雌激素呈較高水平，與絕經后患者相比具有相對高的復發轉移風險[4]。

本文對154例絕經前ER陽性HER2陰性復發轉移乳腺癌患者資料進行統計分析，中位發病年齡為45歲，其中＜35歲患者為31例（20.1%），與既往文獻報道相似[5]。術后病理類型主要為浸潤性導管癌（143例，92.9%），病理分級以2級為主（105例，68.2%），TNM分期集中為Ⅱ～Ⅲ期（133例，86.4%），發生腋窩淋巴結轉移患者較多（107例，69.5%）。既往王曉霞等[6]研究結果也顯示，與絕經后乳腺癌患者相比，絕經前患者局部腫瘤發展至T4期的較少，但有較高的淋巴結轉移率，本文結果與此相符，提示絕經前患者與絕經后患者相比有較高的侵襲性。目前研究顯示腫瘤大小、病理組織學分級、淋巴結受累情況、年齡＜35歲等因素是影響絕經前ER陽性HER2陰性乳腺癌預后的重要因素[7-8]。經過對本組病例資料的單因素分析表明，腫瘤TNM分期、病理組織學分級、淋巴結轉移數目因素與患者DFS有關，經多因素分析顯示淋巴結轉移是影響患者DFS的重要因素，與既往報道較一致。對于本組患者，年齡與復發轉移的關系并未體現出臨床差異，＜35歲者DFS為44.2個月，35～45歲者為56.8個月，＞45歲者為59.3個月。陳慧等[9]進行的229例ER陽性乳腺癌研究結果顯示發病年齡與復發轉移風險無關（P=0.864）的結果。分析本文結果，考慮一方面可能與本研究樣本量少有關，另一方面考慮ER陽性HER2陰性乳腺癌對內分泌治療敏感，目前對于內分泌藥物及治療手段的不斷進展，尤其對于絕經前具有高復發風險的乳腺癌患者，多個臨床研究證實卵巢功能去勢聯合內分泌治療藥物的方案可以改善其預后[10-11]。本文31例年齡＜35歲患者中10例接受卵巢功能抑制聯合AI類藥物治療，是否對本文研究結果有影響，有待進一步研究證實。

Bertucci等[12]研究表明Luminal型乳腺癌遠處轉移以非內臟轉移為多。Largillier等[13]報道骨為乳腺癌患者最常見的轉移部位。本組病例非內臟轉移與內臟轉移分別為86例（55.8%）及68例（44.2%），以骨轉移最多（81例，52.6%），其中單發骨轉移為20例（13.0%），與上述研究結果相一致。所有患者首次復發轉移即為多部位者99例（64.3%），除骨轉移最多外，首次發生肺、肝轉移的比例也較高，分別為26.6%（41例）和24.0%（37例），發生腦轉移少見，為1.9%（3例）。崔世恩等[14]進行的390例乳腺癌遠處轉移回顧性分析也顯示，Luminal型乳腺癌相較于HER2過表達型和三陰型乳腺癌有更高的骨轉移發生率，而肺、肝轉移的發生率相對較低，但差異無統計學意義。另有研究顯示內臟轉移尤其是肝轉移及多部位轉移是轉移性乳腺癌（metastatic breast cancer，MBC）預后不良的指標[15]。因此對于激素受體陽性乳腺癌患者，肺、肝、腦等內臟轉移的發生是影響預后的重要因素，應給予高度重視。

對于ER陽性HER2陰性乳腺癌復發轉移后的治療，多個指南均推薦除了迅速危及生命的疾病或存在內分泌治療耐藥的因素，應該將內分泌治療作為其標準的一線治療[16-18]。本文所有病例中接受一線化療者占2/3，明顯多于內分泌治療。姜玲博等[19]對全國17個省市晚期乳腺癌患者一線治療進行的調查顯示，實際工作中中國對于ER陽性HER2陰性復發轉移性乳腺癌一線治療選擇化療的比例仍大于內分泌治療，也證實了這一點。這說明中國對于ER陽性HER2陰性乳腺癌復發轉移后的一線治療，在遵循指南及規范上存在一定程度的認識差異，需要進行大樣本的臨床研究來提供證據。

綜上所述，對于絕經前ER陽性HER2陰性乳腺癌，淋巴結轉移發生率較高，復發轉移多發生在術后2～5年；轉移部位以骨多發，非內臟轉移多見；淋巴結轉移狀態是影響DFS的重要因素，考慮到乳腺癌一旦發生轉移很難治愈，其中位生存時間僅為2～3年[20]，因此對于淋巴結轉移數目較多的患者應該強化內分泌治療，以期獲得較長的DFS，進而爭取最大的生存獲益。總之，對于ER陽性HER2陰性復發轉移性乳腺癌患者，應根據臨床特征及復發轉移特點進行綜合評價，在遵循指南及規范的前提下制定有效的個體化治療方案。

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