吉西他濱或培美曲塞靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注在非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液中的應用研究

李志虎，楊燕，張蓮興

甘肅省腫瘤醫院消化腫瘤內二科，蘭州7300000

肺癌是一種極為常見的呼吸系統惡性腫瘤，其早期診斷治療的難度較大且較易發生遠處轉移，因而療效不佳。惡性胸腔積液是肺癌患者常見的合并癥之一，不僅嚴重影響患者的生活質量，而且為疾病的治療帶來困難[1]。為了探究更好地治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液患者的方案，本研究在翻閱大量相關文獻資料并整理臨床病歷的基礎上，探究了吉西他濱或培美曲塞靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注對非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液患者的療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2014年2月至2017年3月甘肅省腫瘤醫院收治的非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液患者的病歷資料。納入標準：①均經病理學檢查確診為非小細胞肺癌，且符合化學藥物治療適應證；②年齡≥60歲；③患者工作或生活中未長期暴露于致癌物質環境中，均無長期大量吸煙史；④患者一般情況可，無嚴重影響生活質量或生命安全的并發癥；⑤未合并高血壓、糖尿病、高血脂或冠心病等慢性疾病；⑥患者體型中等，無過度肥胖（體重指數≥28 kg/m2）或過度消瘦（體重指數≤18 kg/m2）；⑦無肝功能或腎功能指標異常；⑧預期生存期較長，治療過程中未合并預料之外的突發情況影響治療進展；⑨治療前未合并與研究采用指標相互混淆的臨床癥狀或并發癥；⑩病歷資料齊全，可滿足研究所需檢測指標等要求。排除標準：①合并嚴重呼吸困難或其他緊急癥狀；②治療過程中出現難以預料的并發癥導致治療方案明顯改變；③入院前后診斷出現較大差異的患者；④對治療用藥產生嚴重不良反應，影響治療正常開展的患者；⑤對研究用藥不敏感而無法繼續本方案治療的患者。符合上述納入、排除標準的患者共130例，根據治療方案的不同將患者分為觀察組與對照組，每組各65例。兩組患者的性別、年齡、體重、病理分型及平均胸腔積液量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性，詳見表1。

表1 兩組患者的基本臨床特征

1.2 治療方法

由于老年患者身體一般情況不佳，故采用靜脈單藥化療方案進行治療。治療方案：B超引導下行胸腔穿刺引流胸腔積液，在確保患者胸腔積液完全引出的前提下將60 mg/m2順鉑及10 mg地塞米松溶于100 ml 0.9%NaCl溶液中進行胸腔灌注，并囑患者灌注后30 min內頻繁變換體位以促進藥物與病灶充分接觸，2次/周。觀察組：給予觀察組患者培美曲塞二鈉500 mg/m2，于第1天靜脈滴注。對照組：對照組患者接受注射用鹽酸吉西他濱1000 mg/m2，于第1天及第8天靜脈滴注進行治療。以上治療方案3周為一個療程，共進行兩個療程的治療。

1.3 檢測項目及方法

血清學指標：分別于治療前后晨起空腹狀態下抽取患者靜脈血5 ml，檢測白細胞計數（white blood cell，WBC）、血小板計數（platelet，PLT）、谷丙轉氨酶（alanineamino transferase，ALT）及癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）水平。胸腔積液變化情況：治療后估測患者胸腔積液量并與治療前比較，其中治療后胸腔積液量較治療前減少50%及以上為顯效；治療后胸腔積液量較治療前減少30%及以上但不足50%為有效；治療后胸腔積液量較治療前增加或減少30%以下為無效；治療后胸腔積液量較治療前增加30%及以上為惡化。治療效果：依據WHO實體瘤的療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST），比較兩組患者治療過程中的腫瘤瘤體變化情況。完全緩解（CR）：瘤體完全消失；部分緩解（PR）：瘤體縮小50%及以上；穩定（SD）：瘤體縮小50%以下或增大不超過25%；進展（PD）：瘤體增大超過25%及以上。按照實體瘤療效評價標準對不良反應發生情況進行統計，比較兩組患者治療過程中出現惡心嘔吐、貧血、皮疹、口腔炎、脫發及蛋白尿的例數。

1.4 統計學處理

將研究數據錄入到SPSS 12.0統計軟件中進行分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗；等級有序分類變量采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療前后血清學指標的比較

治療前，兩組患者的WBC、PLT、ALT及CEA水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的WBC、PLT水平均高于對照組，ALT、CEA水平均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

2.2 治療前后胸腔積液改善情況的比較

治療后，觀察組患者的胸腔積液改善情況明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.804，P=0.005）。（表3）

表2 治療前后兩組患者血清學指標的比較（x-± s）

表3 治療前后兩組患者胸腔積液的改善情況[ n（%）]

2.3 治療效果的比較

觀察組患者的治療效果優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.162，P=0.031）。（表4）

表4 兩組患者的治療效果[ n（%）]

2.4 治療過程中不良反應發生率的比較

治療過程中，觀察組患者的皮疹、口腔炎及蛋白尿發生率均低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者治療過程中不良反應發生率的比較[ n（%）]

3 討論

肺癌是一種最為常見的呼吸系統惡性腫瘤，其早期診斷及治療較為困難，因此臨床對肺癌的治療效果尚無法令人滿意。非小細胞肺癌的主要病理分型為肺鱗癌和肺腺癌，其首選的治療方案為手術切除治療，但大部分患者因診斷不及時錯失了手術徹底切除的機會；臨床對不適合采用手術治療的患者主要依賴順鉑或卡鉑聯合紫杉醇、吉西他濱或長春瑞濱等藥物進行治療[2]。惡性胸腔積液是晚期肺癌常見的一種并發癥，不僅易造成肺部壓迫影響患者的生活質量，還可能因胸腔積液中含有脫落癌細胞而造成腫瘤轉移，而單純胸腔穿刺抽液的復發率高，很難徹底治療這一癥狀[3]。胸腔灌注是將治療藥物直接應用于病灶的一種治療方案，可在病灶周圍形成可觀的藥物濃度從而達到治療效果，且不會造成全身高血藥濃度水平而導致嚴重不良反應的發生[4]。

吉西他濱是一種新型脫氧胞苷類藥物，其在核苷激酶的作用下轉化為對腫瘤細胞DNA復制過程具有活性作用的二磷酸或三磷酸雙氟脫氧胞嘧啶核苷，并插入到復制中的DNA鏈中，抑制DNA鏈的復制延長。吉西他濱主要通過干擾腫瘤細胞DNA復制周期的G1階段，抑制其進入S階段引發腫瘤細胞的凋亡以發揮抗腫瘤作用[5]。吉西他濱與順鉑聯合應用時，可通過吉西他濱的自我強化作用提高順鉑在細胞內的濃度，進而發揮更強的抗腫瘤作用[6]。吉西他濱對機體分裂活躍的細胞同樣具有較為明顯的細胞毒作用，可導致骨髓抑制及黏膜損傷，同時也可能造成腎臟功能不全。

培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸藥物，通過干擾葉酸代謝途徑中的胸苷酸合成酶、二氫葉酸還原酶或甘氨酰胺核苷甲酰基轉移酶等關鍵酶類的合成及活性，使得嘌呤和胸腺嘧啶核苷的合成減少，通過抑制腫瘤細胞內DNA及RNA的合成來發揮抗腫瘤效果[7]。據報道，培美曲塞抗葉酸代謝的能力比甲氨蝶呤高195倍，從而發揮強大的抗腫瘤效果[8]。

本研究表明，觀察組的骨髓抑制及腎毒性均較對照組輕，且療效和胸腔積液改善情況均優于對照組（P＜0.05）。相關研究表明，培美曲塞相對于吉西他濱具有不良反應輕微、患者治療耐受性好等優點，因此晚期肺癌患者接受培美曲塞方案治療可能具有更好的治療收益[9]。培美曲塞靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注相對于吉西他濱靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注可發揮更為明顯的抗腫瘤效果，且對非小細胞肺癌患者惡性胸腔積液的治療也更具優勢，且不良反應情況較輕微，本次研究結果與國內外相關研究一致[10-11]。由于本次研究樣本量有限，故結果仍需進一步研究論證。

綜上所述，培美曲塞靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注相對于吉西他濱靜脈化療聯合順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌合并惡性胸腔積液的治療效果更為顯著，胸腔積液改善更為明顯，不良反應發生率及程度更低等優勢，建議臨床在明確適應證的前提下積極加以推廣應用。

[1]胡興勝,焦順昌,張樹才,等.培美曲塞及吉西他濱分別聯合順鉑治療初治晚期非小細胞肺癌安全性和有效性的隨機對照研究[J].中國肺癌雜志,2012,15(10):569-575.

[2]王朋,張慧玲.廣泛期小細胞肺癌一線化療進展[J].醫學與哲學,2013,34(14):62-64.

[3]陳俊,熊建平,應學明,等.紫杉醇脂質體腔內給藥治療非小細胞肺癌惡性胸腔積液的臨床觀察[J].臨床腫瘤學雜志,2012,15(6):552-554.

[4]李芳華,王興春,顧夢華,等.順鉑胸腔灌注治療非小細胞肺癌合并胸腔積液效果觀察[J].山東醫藥,2014,54(18):68-70.

[5]張梅玲,李薇,何靚,等.培美曲塞聯合順鉑治療晚期肺腺癌的療效[J].江蘇醫藥,2013,39(24):2989-2991.

[6]鄒茵,陸方陽,周志華.培美曲塞與吉西他濱聯合順鉑治療晚期非小細胞肺癌的療效觀察[J].重慶醫學,2013,42(16):1878-1880.

[7]Chattopadhyay S,Moran RG,Goldman ID.Pemetrexed:biochemical and cellular pharmacology,mechanisms,and clinical applications[J].Mol Cancer Ther,2007,6(2):404-417.

[8]Kulkarni PM,Chen R,Anand T,et al.Efficacy and safety of pemetrexed in elderly cancer patients:results of an integratedanalysis[J].Crit Rev Oncol Hematol,2008,67(1):64-70.

[9]Rollins KD,Lindley C.Pemetrexed:a multitargeted antifolate[J].Clin Ther,2005,27(9):1343-1382.

[10]楊新杰,張卉,張權,等.培美曲塞或吉西他濱聯合順鉑一線治療晚期非小細胞肺癌的臨床隨機對照研究[J].中華腫瘤防治雜志,2012,19(6):453-456.

[11]Scagliotti GV,Parikh P,von Pawel J,et al.Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage non-small-cell lung cancer[J].J Clin Oncol,2008,26(21):3543-3551.