對酪氨酸激酶抑制劑治療耐藥后的非小細胞肺癌的治療策略——個例分析

杜瓊 郭子寒 戴賢春 劉瑩瑩 余波 翟青

摘 要 精準的檢測手段和精準的藥物治療是腫瘤精準治療的基礎，可顯著提高癌癥患者的總存活期和生活質量。本文對1例發生了T790M突變的肺腺癌患者的治療過程進行分析，借此說明精準醫學的重要意義。

關鍵詞 非小細胞肺癌 檢測 藥物治療

中圖分類號：R734.2； R730.59 文獻標識碼：C 文章編號：1006-1533（2018）05-0023-02

Strategies for the treatment of non-small-cell lung cancer after drug resistance to EGFR-TKI： a case report

DU Qiong1，2，3， GUO Zihan1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Precise detection and medication play an important role in cancer precision treatment， which can improve the overall survival and the quality of life of patients. In this article， we analyzed the treatment of one case of non-small-cell lung cancer patient with T790M mutation.

KEY WORDS non-small-cell lung cancer； detection； medication

肺癌是最常見的癌癥類型之一。2012年全球癌癥流行病學統計數據顯示，全球新發癌癥病例1 409萬例，死亡癌癥病例820萬例。在中國，肺癌的年新發病例數約為180萬例，占總癌癥新發病例數的12.9%，死亡率約為19.4%，居各癌癥類型死因的首位，患者的5年總存活率在10% ～ 15%間[1]。非小細胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）占肺癌病例的80% ～ 85%，超過60%的患者的疾病診出時已至晚期，預后不良，死亡率高[2]。

鉑類藥物聯合培美曲塞二鈉、紫杉醇或吉西他濱等治療是目前晚期NSCLC的標準化療方案[3]。對經此聯合化療后疾病進展的患者，可換用多西他賽單藥化療，但有效率僅10%，且有不可忽視的毒副作用，常見的不良反應包括神經毒性和骨髓抑制等[4]。

隨著對癌癥發生機制及其生物學行為認識的深入，特異性高、不良反應小的腫瘤分子靶向治療藥物越來越受到臨床的青睞，其中使用表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）的酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitors， TKI）如鹽酸厄洛替尼、吉非替尼或二馬來酸阿法替尼治療可提高EGFR基因19外顯子缺失突變和（或）21外顯子L858R點突變的NSCLC患者的療效和生活質量，但長期用藥會產生繼發性耐藥現象，耐藥后如何繼續治療是臨床亟待解決的問題。本文就1例EGFR基因突變的女性肺腺癌患者在對吉非替尼治療耐藥后的治療情況進行分析。

1 診治過程

一患者王某，女，42歲，2013年7月因右側胸痛在外院接受增強型CT檢查，發現罹患右下肺周圍型肺癌，同時見右肺門區、縱膈內多發輕度腫大淋巴結和右胸腔積液，考慮是葉間裂多發轉移灶。胸水細胞學檢查提示為轉移性肺腺癌。支氣管鏡病理學檢查顯示是右肺腺癌，分期為cT4N3M1a、Ⅳ期。EGFR基因突變狀態檢測發現，19外顯子缺失。患者在2013年8—11月期間接受了培美曲塞二鈉（500 mg/m2）聯合順鉑（75 mg/m2）方案的一線化療，4個療程后評效為疾病穩定（右肺門腫塊略有縮小、胸腔積液情況穩定）。2014年7月，患者出現呼吸困難癥狀，CT檢查提示其疾病進展：右側胸腔積液增加；右下肺縱隔腫物增大；右下肺新出現斑片影。給予吉非替尼治療。2015年9月，患者自覺右腋窩腫塊，彩色B超檢查顯示右腋窩多發淋巴結腫大，全身CT檢查提示多發肝轉移，疾病再次進展。施行支氣管鏡活組織檢查術，然后對所得標本采用擴增阻滯突變系統（amplification refractory mutation system， ARMS）法進行檢測，結果提示患者EGFR基因20外顯子中發生了T790M突變，遂改用奧希替尼治療，獲得10個月的緩解。2016年7月，患者又疾病進展，改用二馬來酸阿法替尼治療，獲得2個月的緩解。患者疾病再次進展，進行EGFR基因突變狀態檢測，發現新增MET基因擴增現象，改用克唑替尼治療。14 d后，患者癥狀明顯減輕。4周后，患者出現下肢水腫，下調克唑替尼劑量。8周后，患者因呼吸衰竭去世。

2 分析與討論

在50%的亞裔NSCLC患者中可檢測到EGFR基因突變，其中90%為19外顯子缺失突變和21外顯子替換突變[5]。EGFR是酪氨酸激酶受體ErbB家族的主要成員，ErbB家族包括ErbB1（HER1， 即EGFR）、ErbB2（HER2）、ErbB3（HER3）和ErbB4（HER4）。EGFR與其配體結合后會導致EGFR二聚化，由此激活胞內的酪氨酸激酶，引起ERK/MAPK、PI3K/Akt和JNK等信號通路的激活，進而促進癌細胞的增殖、分化、存活、轉移和癌組織新生血管的形成。因此，抑制EGFR便能抑制癌細胞的增殖和分化，促進癌細胞凋亡。

EGFR基因突變是癌癥患者是否對TKI治療敏感的強預測因子，快速、簡便、靈敏、準確和經濟的EGFR基因突變檢測方法可為對患者進行精準的藥物治療提供依據。檢測EGFR基因突變現主要有DNA測序法、聚合酶鏈式反應（polymerase chain reaction， PCR）-單鏈構象多態性分析、突變體富集PCR、ARMS和microfluidics digital PCR等方法。目前，DNA測序法仍是基因突變檢測的最直觀和最準確的方法之一，不僅能檢測基因突變，且還能確定突變的位置，被認為是檢測基因突變的金標準方法，但其操作復雜、費用昂貴，加之靈敏度不高，因此難以在臨床上廣泛應用。相比于DNA測序法，ARMS法檢測基因突變的靈敏度更高、特異性更強，且操作簡便、耗時較短，臨床應用廣泛[6]。本文患者經ARMS法檢測EGFR基因突變，發現存在T790M突變。

有研究表明，經EGFR的TKI治療后耐藥的NSCLC患者中有約50%會出現T790M突變[7]，他們需改用其他有效的治療藥物。奧希替尼能通過共價鍵不可逆地與某些突變形態（如L858R突變、同時存在19外顯子缺失和T790M突變等）的EGFR結合，進而抑制RAS/RAF/MAPK和PI3K/AKT等信號通路。一項代號為“AURA”的Ⅲ期臨床試驗比較了奧希替尼和培美曲塞二鈉聯合順鉑治療T790M突變的肺腺癌患者的療效，結果顯示奧希替尼治療患者的疾病無進展存活期顯著更長（分別為10.1和4.4個月），客觀緩解率也顯著更高（分別為71%和31%）[8]。美國FDA于2015年11月經“加快程序”批準奧希替尼用于治療T790M突變的轉移性NSCLC患者，中國也于2017年3月批準了奧希替尼。本文患者發生了T790M突變，遂改用奧希替尼治療，獲得10個月的緩解。患者對奧希替尼治療耐藥后，又改用二馬來酸阿法替尼治療，但2個月后其疾病便出現了進展。

MET基因擴增也是肺腺癌患者對EGFR的TKI治療耐藥的原因之一，占總耐藥原因的5%左右。MET基因擴增會持續激活由ErbB3介導的P13K信號通路，從而削弱EGFR的TKI對癌組織的抑制作用，發生繼發性耐藥[9]。本文患者最后出現了MET基因擴增現象（拷貝數>20份），因此隨即改用了MET基因的強力抑制劑克唑替尼治療，14 d后患者的疾病獲得緩解。患者治療期間出現了水腫，這是克唑替尼的常見不良反應。

3 結語

腫瘤的精準治療包括生物標志物的精準檢測和抗癌藥物的精準選用，可顯著提高癌癥患者的總存活期和生活質量。精準醫學是未來醫學發展的方向，也是今后臨床應努力的方向。

參考文獻

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