藥品塑料包材中鄰苯二甲酸酯類增塑劑向藥品遷移的規律研究

潘宏華　胡軼娟

[摘要] 目的 建立藥品塑料包材中6種塑化劑的檢測方法，并研究藥品塑料包材中鄰苯二甲酸酯類增塑劑向藥品遷移的規律。 方法 分別以水、60%乙醇、3%乙酸溶液、植物油和空白片劑、顆粒劑、膠囊劑模擬液體制劑、固體制劑建立遷移模型。采用氣相色譜-質譜聯用測定增塑劑的含量，采用加速穩定法研究增塑劑向制劑遷移的規律。結果 兩種藥品塑料包材中檢測到DBP和DEHP兩種增塑劑殘留。藥品塑料包材中的增塑劑DBP和DEHP向制劑有不同程度的遷移，其遷移量與制劑劑型、極性、接觸時間等相關。 結論 該方法靈敏度高，準確可靠，能夠用于檢測藥品模擬制劑中增塑劑的遷移量。

[關鍵詞] 鄰苯二甲酸酯類增塑劑;藥品;遷移;GC-MS

[中圖分類號] TS206.4? ? ? ? ? [文獻標識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2018）34-0038-05

近年來，很多文獻報道了鄰苯二甲酸酯類增塑劑可通過塑料的包裝材料遷移到各種食品中，如酒、食用油等[1-11]。塑料的藥品包裝材料中，如聚丙烯（PP）、聚對苯二甲酸乙二醇酯（PET）、PVC等，也常使用增塑劑以提高包裝靈活性、柔韌性和彈性，因此，塑料藥包材中殘留的增塑劑會釋放到藥物造成污染[12-15]。近年來關于藥品及包裝中增塑劑測定的研究也屢見報道[16-19]。中國藥典2015年版二部將鄰苯二甲酸二乙酯（DEP）列為藥用輔料進行控制[20]。

但目前我國還缺少關于藥品塑料包材及藥物制劑中增塑劑殘留量的標準。僅在《食品容器、包裝材料用添加劑使用衛生標準》中規定：“僅用于接觸非脂肪性食品的材料，不得用于接觸嬰幼兒食品用的材料”，并且規定最大特定遷移量不得超過1.5 mg/kg。因此，有必要參照國內外法規要求，建立藥品塑料包材及制劑中增塑劑殘留的檢測方法，并探索塑料包材中的增塑劑向制劑遷移的規律，為控制藥品中的殘留量及建立相關的標準提供實驗依據。本研究建立了藥品塑料包材中DEHP、DMP、DBP、DEP、DNOP、BBP等6種鄰苯二甲酸酯類化合物的檢測方法，并對其向藥品模擬制劑中的遷移規律進行了研究，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 儀器

氣相色譜-質譜聯用儀（GC450/MS240，Varian公司，美國），Varain 8-CB毛細管色譜柱（30×0.25 mm）;HLB固相萃取小柱（Oasis MAX 1 mL，30 mg，Waters公司，美國）;BP211D電子分析天平（萬分之一、十萬分之一）：sartorius。該研究時間為2017年3月～2018年4月。

1.2 材料

正己烷、二氯甲烷為色譜純，丙酮、乙酸乙酯、氯化鈉、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂為分析純。HLB固相萃取小柱（Oasis MAX 1 mL，30 mg，Waters公司，美國）。

DMP、DEP、DBP、BBP、DEHP對照品由北京北方偉業計量技術研究院提供，DNOP對照品由環境保護部標準品研究所提供，塑料包材：口服液體高密度聚乙烯瓶、固體藥用塑料瓶、藥品包裝用復合膜。

1.3方法

1.3.1 GC-MS分析條件? 對程序升溫程序和質譜條件進行考察。

1.3.2 對照品溶液的制備? 取各增塑劑對照品適量，加正己烷制備成每1毫升含50 μg的溶液，作為貯備液。

1.3.3 方法學考察? 精密吸取混合對照品適量，用正己烷稀釋成一定濃度。分別精密吸取1 μL，注入GC-MS，參照上述GC-MS分析條件進行測定。以各對照品的峰面積（A）對相應濃度（C：μg/mL）進行線性回歸分析，并對檢測限、精密度、加樣回收率等進行考察。

1.3.4 供試品溶液的制備

1.3.4.1藥品塑料包材? 取本品粉末（過14目篩）約1.0 g，精密稱定，置具塞試管中，加入15 mL正己烷，超聲處理10 min，放冷，濾過，濾液以5 mL/min 的速度過固相萃取小柱，用20 mL正己烷進行洗脫，棄去洗脫液，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）進行洗脫，收集洗脫液，于水浴60℃蒸干，殘渣用適量的正己烷溶解，轉移至2 mL量瓶中，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，即得。

1.3.4.2 模擬液體制劑? 取本品10 mL于分液漏斗中，加入正己烷萃取3次，每次5 mL，合并正己烷層，將正己烷層以5 mL/min 的速度過固相萃取小柱，用20 mL正己烷進行洗脫，棄去洗脫液，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）進行洗脫，收集洗脫液，于水浴60℃蒸干，殘渣用適量的正己烷溶解，轉移至2 mL量瓶中，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，即得。

1.3.4.3模擬固體制劑? 取本品約2.0 g，精密稱定，置具塞錐形瓶中，加入10 mL正己烷，超聲處理20 min，放冷，濾過，濾液以5 mL/min 的速度過固相萃取小柱，用20 mL正己烷除去雜質，用10 mL丙酮/正己烷（1∶4，V/V）進行洗脫，收集洗脫液，于水浴60℃蒸干，殘渣用適量的正己烷溶解，轉移至2 mL量瓶中，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，即得。

1.3.5 模擬制劑的制備

1.3.5.1液體制劑? 以水、不同濃度乙醇溶液、3%乙酸溶液、植物油模擬液體制劑，采用加速穩定性實驗研究增塑劑向液體制劑遷移的規律。

1.3.5.2固體制劑? 本研究制備了空白片劑、空白顆粒劑、空白膠囊3種制劑研究增塑劑向固體制劑遷移的規律。

空白片劑：將淀粉60 g、糊精60 g、乳糖10 g、硬脂酸鎂2 g混勻，壓片，即得。

空白顆粒劑：將上述配方，混勻，制粒，烘干，整粒，即得。

空白膠囊劑：把上述空白顆粒劑裝入膠囊中，即得。

1.3.6 3種藥品塑料包材中增塑劑的殘留量測定? 取3種塑料包材，按照“1.3.4.1藥品塑料包材”操作，制備供試品溶液，按“1.3.1 GC-MS分析條件”進行分析。

1.3.7 塑料包材中增塑劑向液體制劑遷移的研究

1.3.7.1不同濃度乙醇溶液中增塑劑的遷移量? 將口服液體高密度聚乙烯瓶按2 mL/cm2的比例，分別浸泡于不同濃度乙醇溶液中，將其置于在40℃、75%濕度的培養箱內，并于15 d后取樣測定乙醇溶液中增塑劑的含量。

1.3.7.2 增塑劑向液體制劑遷移的研究? 以水、60%的乙醇溶液、3%乙酸溶液、植物油模擬液體制劑，將口服液體高密度聚乙烯瓶分別浸泡入模擬液體制劑中，將其置于在40℃、75%濕度的培養箱內，并于1、2、3、6個月末取樣測定4種液體中增塑劑的含量。

1.3.8 塑料包材中增塑劑向固體制劑遷移的研究? 由于藥品包裝用復合膜中未檢出增塑劑，將空白片劑、膠囊劑和顆粒劑均裝入固體藥用塑料瓶中，將其置于在40℃、75%濕度的培養箱內，并于1、2、3、6個月末取樣測定3種固體制劑中增塑劑的含量。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0統計學軟件進行數據處理。計量資料以均數±標準差（x±s）表示，采用單因素方差分析，組間比較采用LSD檢驗，檢驗標準以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 GC-MS分析條件

確定GC-MS分析條件為：毛細管柱（30 m×0.25 mm×0.25 μm），質譜檢測器;進樣口溫度：260℃;升溫程序為：初始溫度60 ℃，保持1 min，以20℃/min升溫至220℃，保持1 min，再以5℃/min升溫至280℃，保持5 min;載氣：高純氦氣;載氣流速：1 mL/min。進樣量1 μL;分流比1∶10。EI 電離源，70 eV;離子源溫度250℃;掃描質量范圍50～1000 m/z。在選定的色譜條件下，分別為2 μg/mL的DMP、DEP、DBP、BBP、DEHP、DNOP混標進樣，總離子流圖見封四圖1。

2.2 方法學考察結果

各對照品溶液在相應的濃度范圍內線性關系良好，精密度和加樣回收結果表明，該方法準確可靠。見表1。

2.3 3種藥品塑料包材中增塑劑的殘留量測定

3種塑料包材中口服液體高密度聚乙烯瓶和固體藥用塑料瓶中檢測到DEHP和DBP，藥用包裝用復合膜中未檢出增塑劑殘留，見表2。

2.4塑料包材中增塑劑向液體制劑遷移的研究

2.4.1 不同濃度乙醇中增塑劑的遷移量? 結果表明，與60%乙醇相比，其他濃度乙醇中增塑劑的遷移量明顯小于60%乙醇，差異具有統計學意義（P<0.05）。增塑劑的遷移量與乙醇濃度有很大的相關性，濃度增大，遷移增加，故確定以60%乙醇作為液體制劑模型進行研究。見表3。

2.4.2 增塑劑向液體制劑遷移的研究? 結果表明，存放6個月后，各液體制劑中增塑劑的遷移量顯著增加，與前3個月相比，差異有統計學意義（P<0.05）;DEHP在各液體制劑中的遷移量為植物油>60%乙醇>3%乙酸>水，且各液體制劑之間比較，差異具有統計學意義（P<0.05）;DBP在各液體制劑中的遷移量為植物油>60%乙醇>3%乙酸≥水，水與3%乙酸之間比較，差異無統計學意義（P>0.05），其他液體制劑之間比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表4、封四圖2、3。

2.5塑料包材中增塑劑向固體制劑遷移的研究

結果表明，存放6個月后，各固體制劑中增塑劑的遷移量顯著增加，與前3個月相比，差異有統計學意義（P<0.05）;DEHP在各固體制劑中的遷移量為顆粒劑>片劑>膠囊劑，且各固體制劑之間比較，差異具有統計學意義（P<0.05）;DBP在各固體制劑中的遷移量為顆粒劑>片劑>膠囊劑，且各固體制劑之間比較，差異具有統計學意義（P<0.05）。見表5、封四圖4、5。

3 討論

3.1 方法學考察

本研究對6種鄰苯二甲酸酯類增塑劑的含量測定方法進行了方法學研究：6種增塑劑的檢測限和定量限分別為0.006～0.047 ng、0.018～0.1185 ng。各增塑劑在本研究的濃度范圍線性關系良好，平均加樣回收率在76.68%～96.04%之間（RSD 3.45%～5.44%），精密度RSD<4.21%。表明本研究建立的6種鄰苯二甲酸酯類增塑劑殘留檢測的GC-MS方法簡單、靈敏，定性、定量準確并且具有良好的重現性和精密度，可滿足藥品塑料包材中多種增塑劑的定量測定要求。

3.2 3種藥品塑料包材中增塑劑的殘留量測定

對研究采用的3種塑料包材進行增塑劑殘留的檢測，結果表明，口服液體高密度聚乙烯瓶和固體藥用塑料瓶中檢測到DEHP和DBP，其余4種增塑劑均未檢出。藥用包裝用復合膜中未檢出增塑劑殘留。

3.3塑料包材中增塑劑向液體制劑遷移的研究

本研究對增塑劑在不同濃度乙醇溶液中的遷移量進行了比較，結果表明，DEHP和DBP向乙醇溶液中的遷移與乙醇濃度有明顯的相關性，濃度增大，遷移增加，在60%乙醇溶液中檢測到的塑化劑含量最高，因此，以60%乙醇溶液作為其中一種液體制劑模型進行研究。以水、60%乙醇、3%乙酸溶液、植物油四種液體模擬液體制劑，結果表明，增塑劑DEHP和DBP在植物油中的遷移量最大，分別達到0.4713 μg/mL和0.3147 μg/mL;其次是60%乙醇，在水和3%乙酸中的遷移量較少。表明增塑劑向液體制劑的遷移與制劑的極性有明顯的相關性，極性越小遷移量越大。

3.4塑料包材中增塑劑向固體制劑遷移的研究

本研究制備空白片劑、顆粒劑和膠囊劑3種固體制劑來模擬接觸塑料包材過程中增塑劑的遷移，結果表明，貯存時間對DEHP和DBP向固體制劑中轉移有一定的影響，接觸時間越長，遷移量越大。兩種增塑劑在顆粒劑中的遷移量最大，貯存6個月后，DEHP的遷移量達到0.1991 μg/g和0.0488 μg/g。而膠囊劑中的遷移量最小。表明與制劑接觸面積對增塑劑向藥品遷移有較大的影響。膠囊劑中的遷移量最小，可能與有一部分增塑劑殘留在膠囊殼中有關，但本研究未對膠囊殼中的增塑劑殘留進行測定，以后的研究中將對與塑料包材接觸的膠囊殼中增塑劑的殘留進行檢測。

3.5關于藥品中增塑劑殘留的控制

從本研究的結果可以看出，藥品塑料包材中有一定的增塑劑殘留，且增塑劑會向制劑遷移，雖然遷移量低于《食品容器、包裝材料用添加劑使用衛生標準》中規定的最大特定遷移量（1.5 mg/kg），但應引起相關部門的重視，相關部門應盡快確定藥品中增塑劑允許的最高殘留量，制定相應的法規，并嚴格監控。要減少增塑劑向藥品遷移，首先，應嚴格控制藥品包材中的增塑劑殘留，這有待于相關部門制定標準。其次，應根據藥品的性質選擇合適的包裝材料，油性的制劑或乙醇濃度較高的制劑，應盡量選擇非塑料類包裝。另外，有研究表明[21]，高溫高濕環境下，增塑劑會加速向藥品遷移。因此，藥品的運輸、貯藏過程中應該控制溫度和濕度。

[參考文獻]

[1] 李偉營，紀律，李啟，等. 黃酒接觸材料中增塑劑遷移探討[J]. 中國衛生檢驗雜志，2018，28（1）：26-28.

[2] 鄭睿行，祝華明，黃立超，等. 油茶籽中鄰苯二甲酸酯類增塑劑的檢測方法及遷移規律的研究[J]. 糧食與油脂，2015，28（2）：66-69.

[3] 黃琦，王徽，呂東. 常規樣品堆積-微乳毛細管電動色譜法檢測白酒中鄰苯二甲酸酯類增塑劑[J]. 廣州化工，2018，46（7）：91-93.

[4] 韋航，鄒強，林春瀅，等. 餅干加工過程中6種鄰苯二甲酸酯類增塑劑遷移規律研究[J]. 中國食品學報，2018， 18（3）：53-58.

[5] 周穎，安瑩，曾惠琴. 基質分散固相萃取-氣質聯用法測定含油食品中DBP、BBP、DEHP三種增塑劑含量[J]. 食品與發酵科技，2018，54（1）：119-122.

[6] 廖燕芝，陳耕，劉璞，等. 油茶籽油中鄰苯二甲酸酯污染風險來源分析及防范措施研究[J]. 中國油脂，2018， 43（6）：90-94.

[7] 王磊，王巖，許文超. 食用花生油中16種鄰苯二甲酸酯類增塑劑的GPS-GC-MS檢測方法研究[J]. 安徽農業科學，2018，46（11）：146-148.

[8] 孫嘯濤，劉淼，曾鳳鳴，等. QuEChERS結合GC-MS法快速檢測釀酒玉米中14種鄰苯二甲酸酯類增塑劑[J]. 食品工業科技，2018，39（8）：199-204，209.

[9] 李婉瑩，趙錦花，蔣世翠，等. 氣液微萃取技術聯用氣相色譜-質譜法快速檢測包裝食品中15種鄰苯二甲酸酯[J]. 食品安全質量檢測學報，2017，8（12）：4782-4788.

[10] 陸姝歡，柴莎莎，程思，等. 氣相色譜-質譜法測定微膠囊粉劑中18種鄰苯二甲酸酯[J]. 中國食品添加劑，2017， （12）：181-182.

[11] 甘源，覃梅，何岸檐，等. 氣相色譜-質譜同位素內標法測定瓶桶裝飲用水中16種鄰苯二甲酸酯[J]. 中國衛生檢驗雜志，2017，27（23）：3352-3356.

[12] 陳泱，沈好文，裘婧，等. 氣相色譜-質譜聯用法檢測藥品包裝用聚氯乙烯類硬片材料中5種鄰苯二甲酸酯類增塑劑的研究[J]. 藥物分析雜志，2014，34（9）：1650-1653.

[13] 秦青. 聚氯乙烯藥品包裝材料和容器中鄰苯二甲酸酯類增塑劑的監管現狀分析[J]. 中國包裝，2016，（4）：78-80.

[14] 秦青，胡健，楊光. 氣相色譜法測定聚氯乙烯固體藥用硬片中17種鄰苯二甲酸酯增塑劑[J]. 中國包裝，2017， （2）：51-55.

[15] 馮振斌，薄天儒，郭美玲. 氣相色譜-質譜聯用法測定膠囊殼中16種鄰苯二甲酸酯類增塑劑[J]. 中國藥事，2016，30（7）：675-680.

[16] 楊國偉，王莉佳，閻安婷. 氣相色譜-質譜法同時測定藿香正氣水中16種鄰苯二甲酸酯類化合物殘留量[J]. 臨床醫藥文獻電子雜志，2017，4（100）：19603-19605.

[17] 李舟，蔡小軍，向錚. GC-MS同時測定藥品及其包裝中16種鄰苯二甲酸酯類化合物[J]. 溫州醫科大學學報，2018，48（2）：106-109.

[18] 楊梅，廉向金，張億. UPLC-MS測定薄膜衣片中16種鄰苯二甲酸酯類增塑劑[J]. 中國現代應用藥學，2017， 34（10）：1437-1440.

[19] 楊欣，程怡凡，邱濤，等. PVC硬片中鄰苯二甲酸二（α-乙基己酯）對藥物遷移的研究[J]. 世界最新醫學信息文摘，2017，17（20）：94-95.

[20] 國家藥典委員會. 中華人民共和國藥典2015版（第二部）[M] .北京：中國醫藥科技出版社，2015：99.

[21] 孫巖，王振華，杜悅，等. 食品包裝材料中鄰苯二甲酸酯類增塑劑遷移量的測定[J]. 塑料科技，2014，42（7）：84-87.

（收稿日期：2018-07-15）