補(bǔ)腎調(diào)周聯(lián)合阿那曲唑治療PCOS不孕患者促排卵效應(yīng)的臨床觀察

柳青 魏郁清 周亞紅 郁紅艷 王淼 楊根林

【摘 要】 目的：評價(jià)補(bǔ)腎調(diào)周中藥聯(lián)合阿那曲唑（anastrozole，AN）治療多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）不孕患者促排卵效應(yīng)。方法：將70例PCOS不孕癥患者隨機(jī)分為中西結(jié)合治療組（35例，計(jì)80個(gè)促排周期）和西藥對照組（35例，計(jì)75個(gè)促排周期），治療組運(yùn)用補(bǔ)腎調(diào)周中藥聯(lián)合AN進(jìn)行治療，對照組單用AN治療，觀察兩組在促排卵周期中Gn用量、排卵率、妊娠率、子宮內(nèi)膜厚度、未破裂卵泡黃素綜合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）及卵巢過度刺激綜合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）發(fā)生率、周期取消率等。結(jié)果：治療組35例80個(gè)促排周期中，有效71個(gè)，無效9個(gè)，其中妊娠24例;對照組35例75個(gè)促排周期中，有效57個(gè)，無效18個(gè)，其中妊娠15例，在總有效數(shù)、減少Gn用量、增加內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡發(fā)育數(shù)目、妊娠數(shù)等方面治療組均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），在周期取消率方面對照組高于治療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：中藥補(bǔ)腎調(diào)周結(jié)合阿那曲唑治療PCOS不孕患者，能有效提高排卵率，增加子宮內(nèi)膜厚度、降低周期取消率，從而能夠改善機(jī)體內(nèi)環(huán)境，改善周期結(jié)局，提高受孕率，中西醫(yī)結(jié)合治療優(yōu)勢突出。

【關(guān)鍵詞】 補(bǔ)腎調(diào)周;阿那曲唑;多囊卵巢綜合征;不孕;促排效應(yīng)

多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）是以月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)、不孕、慢性無排卵及卵巢多囊樣改變等為臨床表現(xiàn)的一種多態(tài)性、異質(zhì)性疾病，該病患者不孕的發(fā)生率為30%～40%[1-2]。相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道[3]PCOS和非PCOS的不孕癥發(fā)生率分別為72%和16%，即PCOS患者伴發(fā)不孕的幾率是非PCOS患者的4.5倍，如何恢復(fù)患者的正常排卵是治療的關(guān)鍵，促排卵治療是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)中恢復(fù)PCOS不孕癥患者正常排卵的主要手段之一。但是單純的西醫(yī)促排卵治療常存在子宮內(nèi)膜容受性差、妊娠率低、卵巢過度刺激發(fā)生率高等諸多問題。中醫(yī)以辨證論治為指導(dǎo)，從整體出發(fā)，通過逆轉(zhuǎn)患者紊亂的生殖內(nèi)分泌的狀態(tài)以助孕，且無絕對用藥禁忌證。本課題在促排卵周期中加用補(bǔ)腎調(diào)周中藥治療，臨床收效明顯，現(xiàn)將臨床研究結(jié)果總結(jié)如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選擇2015年12月至2017年5月在本院婦科就診的70例PCOS不孕患者，隨機(jī)分為中西結(jié)合組（35例，計(jì)80個(gè)促排周期）和西藥對照組（35例，計(jì)75個(gè)促排周期）。患者年齡20～40歲，平均（30.05±2.49）歲;不孕時(shí)間1～6年，平均不孕年限（3.08±1.06）年。兩組患者一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著性差異（P>0.05）。PCOS診斷符合2003年鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1）經(jīng)中醫(yī)和西醫(yī)診斷確診為PCOS，年齡大于20歲，小于40歲。

基金項(xiàng)目：無錫市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會科研項(xiàng)目，項(xiàng)目編號：YGZXZ1532

*魏郁清為本文通訊作者

2）研究前均經(jīng)基礎(chǔ)對癥治療后，使患者血睪酮（T）值降至正常水平;血促黃體生成素（LH）值下降，血促黃體生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基礎(chǔ)值≤2，血清胰島素正常水平。

3）患者經(jīng)兩個(gè)自然周期B超或BBT監(jiān)測，結(jié)果均提示排卵異常。

4）子宮輸卵管造影檢查或?qū)m、腹腔鏡證實(shí)至少有一側(cè)輸卵管通暢。

5）患者配偶精液常規(guī)檢查結(jié)果正常。

6）所有患者均對本研究內(nèi)容及目的知情同意并自愿參與。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

1）過敏體質(zhì)患者及對本研究所選藥物有過敏反應(yīng)者;2）由于腎上腺等其它內(nèi)分泌腺功能異常所致者;3）合并造血功能障礙等原發(fā)性疾病及嚴(yán)重內(nèi)科疾病患者;4）資料不全者及不能配合完成研究者。

1.4 治療方法

所有患者在進(jìn)行本次研究誘導(dǎo)排卵治療前，均按周期服用達(dá)英-35 3～6個(gè)周期，對于腎上腺激素分泌異常者可加用強(qiáng)的松，使患者血睪酮（testosterone，T）值降至正常水平;血促黃體生成素（luteinizing hormone，LH）值下降，血促黃體生成素（LH）/血促卵泡生成素（FSH）基礎(chǔ)值≤2;高胰島素血癥（hyperinsulinemia，HINS）者，每天口服二甲雙胍。兩組各項(xiàng)臨床指標(biāo)在治療前經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)無顯著性差異。

西藥對照組：進(jìn)入周期后，于月經(jīng)周期第3天開始口服阿那曲唑（Anastrozole，AN）（1mg/片，江蘇揚(yáng)子江公司）1片，每日2次，服用7天，共計(jì)14mg，周期第10天經(jīng)陰道B超對卵泡及子宮內(nèi)膜連續(xù)監(jiān)測，根據(jù)卵泡大小加用尿促性腺素（75U/支，麗珠集團(tuán)制藥廠生產(chǎn)）注射，直至卵泡發(fā)育成熟（優(yōu)勢卵泡直徑18mm），當(dāng)日肌肉注射人絨毛膜促性腺激素（HCG）（2000U/支，馬鞍山豐源制藥有限公司生產(chǎn)）6000U，卵巢過度刺激患者改皮下注射曲普瑞林0.2mg（0.1mg/支，德國輝凌制藥有限公司）指導(dǎo)患者隔日性交1次。所有患者在HCG或曲普瑞林注射后48小時(shí)內(nèi)須經(jīng)陰道B超證實(shí)卵泡破裂，排卵后給予地屈孕酮片（10mg/片，荷蘭蘇威制藥）10mg，每日2次，口服10天，或黃體酮膠丸（0.1g/片，浙江愛生藥業(yè)有限公司生產(chǎn)）200mg，每日1次，口服12天。

中西醫(yī)結(jié)合治療組：進(jìn)入周期后，經(jīng)后期口服滋陰方，藥物組成：當(dāng)歸10g、白芍15g、生地15g、山藥15g、菟絲子12g、山萸肉15g、丹皮10g、澤瀉10g、女貞子10g、旱蓮草10g、鱉甲10g;卵泡成熟后，口服補(bǔ)腎促排卵方，藥物組成：當(dāng)歸10g、川芎10g、紅花10g、桔梗10g、澤蘭10g、丹參10g;排卵后口服經(jīng)前補(bǔ)陽方，藥物組成：黨參10g、炒白術(shù)10g、川斷15g、杜仲10g、巴戟天10g、紫石英10g。上述中藥飲片或顆粒劑均由無錫市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供。于月經(jīng)來潮5天后服經(jīng)后方，至卵泡成熟注射絨促性素時(shí)，改服補(bǔ)腎促排卵方;排卵后服經(jīng)前補(bǔ)陽方，直至月經(jīng)來潮或妊娠，中藥均為每日1劑，每日2次，早晚飯后分服。AN、HMG、HCG及曲普瑞林等用藥均同西藥對照組。

1.5 觀察指標(biāo)及方法

1.5.1 COS周期HMG的總用量。

1.5.2 HCG日優(yōu)勢卵泡個(gè)數(shù)（直徑>16mm）。

1.5.3 排卵日子宮內(nèi)膜厚度。

1.5.4 排卵率即有排卵周期數(shù)/觀察周期數(shù)×100%，多卵泡發(fā)育者有≥1個(gè)卵泡排卵時(shí)按有排卵計(jì)。

1.5.5 OHSS發(fā)生率及LUFS發(fā)生率=OHSS或LUFS發(fā)生的周期數(shù)/總的促排周期數(shù)×100%。

1.5.6 總有效率=有效排卵周期數(shù)（含已受孕及有效排卵但未受孕有效排卵數(shù)總和）/總促排周期數(shù)×100%。

1.5.7 妊娠率=妊娠例數(shù)/總病人例數(shù)×100%。

1.6 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

血β-HCG或尿HCG檢測結(jié)果呈現(xiàn)陽性，B超檢查結(jié)果顯示孕囊和胎心搏動則判定為臨床妊娠，定義為痊愈;B超檢測促排周期中有排卵為有效;B超檢測治療周期中無優(yōu)勢卵泡為無效。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 19.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，獨(dú)立樣本兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn);具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的評判標(biāo)準(zhǔn)為P<0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床總療效

治療組總有效數(shù)71個(gè)周期，妊娠24例，對照組總有效數(shù)57個(gè)周期，妊娠18例，治療組均高于對照組，且對比具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組促排周期臨床療效比較（n，%）

2.2 兩組促排周期中Gn總量、優(yōu)勢卵泡數(shù)目及子宮內(nèi)膜厚度的比較

促排周期中Gn總量、優(yōu)勢卵泡數(shù)目及HCG日子宮內(nèi)膜厚度方面比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明與對照組相比，治療組可減少Gn用量，促進(jìn)卵泡發(fā)育并增加子宮內(nèi)膜厚度。見表2。

表2 兩組促排周期中Gn總量、優(yōu)勢卵泡數(shù)目

及子宮內(nèi)膜厚度的比較（±s）

2.3 兩組促排周期結(jié)局比較

對照組在OHSS發(fā)生率及LUFS的發(fā)生率均高于治療組，但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在周期取消率方面的對比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），說明治療組可以降低周期取消率，從而能夠增加受孕幾率，改善周期結(jié)局。見表3。

3 討論

如何恢復(fù)排卵或成功促排卵，是PCOS不孕癥結(jié)果的重要評判指標(biāo)。PCOS疾病因其具有難治、多態(tài)、異質(zhì)等特殊病理狀態(tài)，治療中很難統(tǒng)一治療方案，治療中的根本原則還是

表3 兩組促排周期結(jié)局比較

依據(jù)患者具體情況制定治療方案[4]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為女性排卵功能的正常維持需要機(jī)體各個(gè)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)完整、功能正常，同時(shí)也需要系統(tǒng)間的協(xié)調(diào)一致。在機(jī)體內(nèi)分泌、生殖系統(tǒng)等調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的正常作用下，卵細(xì)胞順利完成發(fā)生、發(fā)育、募集、選擇、優(yōu)勢化，最終成為一顆成熟的卵細(xì)胞。阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制劑，最初主要用于治療絕經(jīng)后晚期乳腺癌，該藥物的主要作用機(jī)理為阻斷雄激素向雌激素的轉(zhuǎn)化，從而使體內(nèi)雄性激素水平下降，下丘腦、垂體的負(fù)反饋抑制被解除，最終達(dá)到促卵泡發(fā)育的目的。既往研究表明，芳香化酶抑制劑可以避免CC抗雌激素樣作用對子宮內(nèi)膜的影響，使子宮內(nèi)膜容受性得到提升，從而更有利于妊娠[5]，目前較多使用。在此基礎(chǔ)上，加用尿促性素（HMG），能夠更好的促使優(yōu)勢卵泡生長發(fā)育。HMG含促卵泡素（FSH）和促黃體素（LH），具有促配子和促類固醇生長的作用，在卵巢中，HMG中的FSH成分導(dǎo)致生長中的卵泡數(shù)目增多，并刺激其發(fā)育，因此HMG使用過程中容易造成卵巢過度刺激（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）。探尋妊娠結(jié)局好且相關(guān)不良反應(yīng)少的治療一直是目前研究的重點(diǎn)。

中醫(yī)認(rèn)為腎乃天癸之源，沖任之本，主生殖，腎氣的盛衰，沖任的調(diào)和決定著卵子的發(fā)育及排出是否順利。文獻(xiàn)報(bào)道表明[6]，補(bǔ)腎中藥能夠提高小鼠卵裂率和妊娠率，而深入研究有發(fā)現(xiàn)，該功能可能是通過促卵細(xì)胞發(fā)育、改善生殖內(nèi)分泌環(huán)境、調(diào)整免疫功能及提高子宮內(nèi)膜容受性的整體調(diào)節(jié)來完成。基于以上理論基礎(chǔ)，本研究中西結(jié)合治療組以補(bǔ)腎為本，并結(jié)合夏桂成補(bǔ)腎調(diào)周理論[7]。經(jīng)后滋陰方以歸芍地黃湯加減而成。生地為君藥，滋腎養(yǎng)陰;山藥益氣，補(bǔ)養(yǎng)上中下三焦，菟絲子、白芍補(bǔ)肝腎陰共為臣藥，全方共奏補(bǔ)腎、填精、養(yǎng)陰之效，以期促進(jìn)卵泡和內(nèi)膜的生長發(fā)育;補(bǔ)腎促排卵方則以補(bǔ)腎活血為主，其中丹參、紅花、川芎均為活血化瘀之要藥，其共為君藥以促成熟卵泡排出，預(yù)防或減少未破裂卵泡黃素綜合征（unruptured follicular lutein syndrome，LUFS）的發(fā)生;經(jīng)前補(bǔ)陽方以毓麟珠加減化裁而來，方中黨參活血行氣，川斷補(bǔ)腎溫陽共為君藥，杜仲補(bǔ)腎益精，紫石英溫補(bǔ)腎陽，共為臣藥;全方以補(bǔ)陽為主，陰中求陽，陽得陰助，而化源無窮，以期在排卵后維持黃體功能，利于妊娠或穩(wěn)固胚胎。

本研究是在阿那曲唑誘導(dǎo)PCOS不孕患者排卵過程中，聯(lián)合運(yùn)用了補(bǔ)腎調(diào)周中藥，結(jié)果顯示：患者治療后總有效率、子宮內(nèi)膜厚度、優(yōu)勢卵泡數(shù)目都有所提高，而HMG用量有所減少。說明補(bǔ)腎調(diào)周中藥所具有的調(diào)節(jié)“腎-天癸-沖任-胞宮”間平衡、改善患者的性腺功能的作用，不僅可以直接刺激卵泡生長發(fā)育、減少HMG的用量、增加促排周期中子宮內(nèi)膜的生長，增加受孕機(jī)會，提高妊娠率。本研究中，兩組促排周期中醫(yī)源性副反應(yīng)OHSS及LUFS的發(fā)生率無明顯差異，考慮不排除樣本量少關(guān)系，通過減少HMG的用量、刺激卵泡有效排出，進(jìn)而有望降低OHSS、LUFS的發(fā)生，通過中藥的整體調(diào)控作用來改善機(jī)體的內(nèi)環(huán)境，最終為PCOS不孕患者自然受孕打下了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

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