ICP患者纖維蛋白原、D-二聚體、血小板、IL-18、TNF-α和血液流變學指標變化及其對妊娠結局的影響

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(杭州市蕭山區第一人民醫院，浙江 杭州 311200)

妊娠期肝內膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy，ICP)是孕中、晚期特有的并發癥，主要危害胎兒，可引起宮內生長受限、胎兒窘迫、新生兒顱內出血，甚至發生早產或難以預測的胎兒死亡，使圍產兒病死率增高[1]，而少數孕婦由于血液流變學的異常改變出現產后大量出血等可增加其死亡的風險[2]。目前，ICP的病因和發病機制尚未完全明確，鮮有研究報道ICP患者血液流變學(血液黏度、血沉和紅細胞壓積)、凝血功能和細胞因子的變化。因此，本研究旨在探討ICP患者上述變化及其對妊娠結局的影響。

1資料與方法

1.1一般資料

將2015年6月至2016年12月于杭州市蕭山區第一人民醫院分娩的90例ICP患者納入實驗組，其中初產婦63例，經產婦27例；年齡21～37歲，平均年齡為(29.45±6.56)歲；并以同期體檢健康的54例孕婦為對照組，其中初產婦68例，經產婦22例；年齡23～38歲，平均年齡為(28.58±7.21)歲；經檢驗，兩組的一般資料比較差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標準

1.2.1 納入標準

參照《婦產科學》的診斷標準；單胎妊娠；具有剖宮產手術指征；自愿配合臨床檢測者。

1.2.2排除標準

心、肝、腎等重要臟器功能異常；合并妊娠期高血壓、糖尿病等；胎兒畸形；近期內服用過影響血液流變學及凝血功能的藥物者。

1.3方法

所有對象抽取空腹靜脈血，分別置于枸櫞酸、肝素抗凝管中混勻，待測。嚴格按照相關說明進行操作。①采用ACL-ELITE全自動血液流變儀(美國BECKMAN COULTER公司)檢測血液流變學指標：血漿黏度、全血黏度(高切、低切)、紅細胞壓積和血沉；②采用CA-500全自動血凝儀(日本Sysmex公司)檢測凝血功能：血小板(blood platelet， PLT)、纖維蛋白原(fibrinogen，FIB)、D-二聚體(D-dimer，D-D)、凝血酶原時間(prothrombin time， PT)和部分凝血酶原時間(partial prothrombin time，PPT)；③采用放射免疫法測定白介素-12(interleukin-12, IL-12)、白介素-18(interleukin-18，IL-18)及腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α， TNF-α)。

1.4統計學方法

2結果

2.1兩組血液流變學指標變化情況

實驗組孕婦的血漿黏度、全血黏度高切、全血黏度低切、紅細胞壓積和血沉均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(均P<0.01)，見表1。

表1 兩組的血液流變學指標比較

2.2兩組凝血功能變化情況

與對照組相比，實驗組產婦的FIB、D-D均明顯較高，而PLT明顯較低，差異具有統計學意義(均P<0.01)。另外，兩組的PT和PPT組間比較無顯著性差異(均P>0.05)，見表2。

表2 兩組孕婦的凝血功能比較

2.3兩組炎性因子變化情況

實驗組產婦的IL-12、IL-18及TNF-α水平均明顯高于對照組，差異具有統計學意義(均P<0.01)，見表3。

2.4兩組妊娠結局情況

實驗組孕婦早產、羊水污染、胎兒宮內窘迫、新生兒窒息和低體重兒的發生率均明顯高于對照組，差異有統計學意義(均P<0.05)，見表4。

組別 例數(n)IL-12(ng/L)IL-18(ng/L)TNF-α(ng/L)實驗組9047.57±4.2570.24±5.3540.47±3.47對照組9013.46±1.7737.49±3.4627.44±2.24t70.2948.7629.93P0.000.000.00

表4 兩組妊娠結局比較[n(%)]

3討論

3.1 ICP的基本特征

ICP的特征為血清膽汁酸升高，主要表現為皮膚瘙癢、膽汁淤積和黃疸，可嚴重威脅母嬰健康[3]。相關研究顯示，本病的發病率為0.1%～15.6%[4]。目前關于ICP的病因和發病機制尚未十分明確。亦有相關研究顯示，ICP孕婦可能存在血液流變學指標和凝血功能的異常，以致出現局部微循環障礙，使子宮內的胎兒缺氧、酸中毒，從而產生不良的妊娠結局[5]。

3.2 ICP患者的血液流變學指標及凝血功能

膽汁酸會影響具有膜脂質雙層結構的紅細胞，使紅細胞變形性和膜流動性發生改變，細胞是血液流變學中重要組成成分，紅細胞的形態、結構及功能的正常與可影響血液流變學改變，導致胎兒宮內缺氧。血液流變學指標主要反映血液黏度、流動性和凝滯性的變化。流動性和凝滯性保持相對的動態平衡，從而保證血管中的血液正常流通，如果血液黏度升高，則其流動性降低，反之亦然[6]。由于血液處于高黏、高凝狀態，使其運行速度減慢，引起胎盤血供不足，從而導致缺血、缺氧的現象[7]；另外，在高濃度膽酸的作用下，臍血管和胎盤絨毛血管出現收縮，使胎盤血供不足的情況加重，從而造成新生兒窒息，甚至死亡。文獻報道，在妊娠中晚期，為預防產時大出血，正常孕婦的血液通常處于生理性的高凝狀態[8]。本研究結果顯示，與正常妊娠婦女相比，ICP患者的血液流變學指標(血液黏度、紅細胞壓積和血沉)異常增高，即提示ICP患者的紅細胞聚集能力增強，血液流動性降低，黏滯性增強，從而導致血流呈高黏變化，可能產生血栓，引起血液流變學改變，產生不良的妊娠結局，即血液高黏、高凝狀態與妊娠不良妊娠結局密切相關。由于ICP孕婦的血管壁上皮細胞受損，無法維持凝血和纖溶系統間的動態平衡[9-10]。本研究結果表明，與對照組相比，實驗組產婦的FIB、D-D均明顯較高(均P<0.01)，而PLT明顯較低(均P<0.01)，可能是由于ICP孕婦在高濃度膽汁酸的刺激下，其胎盤缺血及血管內皮細胞受損等，引起大量凝血酶原釋放，從而造成凝血，導致微血栓的形成[11]。

3.3 ICP患者的細胞炎性因子水平

臨床評估ICP患者肝功能的異常程度可通過檢測其細胞炎性因子水平[12]。本研究結果表明，實驗組產婦的IL-12、IL-18及TNF-α水平均明顯高于正常妊娠產婦(均P<0.01)，結果提示細胞炎性因子與肝臟的損傷有關，可能造成母胎間的免疫平衡紊亂，并且可反映其病情嚴重程度。

3.4各項相關指標對ICP患者妊娠結局的影響

研究證實血液處于高凝或高黏的狀態可造成微小血栓，使局部微循環出現障礙，從而導致胎盤的血供不足，同時細胞炎癥因子的釋放增加，進而產生不良妊娠結局[13]。本研究結果表明，實驗組不良妊娠結局的發生率較高，提示高血液黏度可增大血管周圍的阻力，引起血流減慢，從而造成胎盤缺血、缺氧，進而不利于胎兒的正常生長發育，并且ICP可降低胎兒紅細胞攝氧能力，促進胎糞排出，從而導致羊水渾濁及胎兒窘迫等事件的發生。

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綜上所述，ICP患者的血液明顯高黏、高凝，且炎癥因子高表達，同時易導致不良的妊娠結局。

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