丙戊酸鈉治療癲癇對甲狀腺功能與Hb水平的影響

蘇群燕，王英姿

(1.溫州醫科大學附屬臺州婦女兒童醫院臺州市婦幼保健院，浙江 臺州 318000;2.浙江省臺州市立醫院,浙江 臺州 318000)

癲癇是兒科一種患病率比較高的疾病，也是兒科神經系統常見病之一，患兒通常需要長期服藥以控制病情，目前臨床治療癲癇的三個目標為完全控制發作、最大限度減少減輕不良反應和達到最理想的生活質量[1-2]。盡管當下治療癲癇的方法和藥物多種多樣，但在臨床領域仍以藥物治療為主，長期使用抗癲癇藥物有可能出現不良反應，常見的副作用如血液系統的改變，代謝方面的改變等等。特別是對于正處于生長發育階段的兒童，長期口服抗癲癇藥物控制癲癇發作，同時會給生長發育帶來影響。眾所周知抗癲癇藥物對下丘腦-垂體-甲狀腺軸具有一定的影響，也會因此對患兒腦的發育產生不良影響[2-4]。丙戊酸鈉是目前臨床用于治療癲癇患兒的一種廣譜抗癲癇藥物，從藥理特性角度而言其副作用更小、安全性更高，也因此成為兒童癲癇患者用藥的選擇之一。也有研究顯示，患兒服用丙戊酸鈉多可見體質量增加、脂代謝異常等內分泌穩態的改變[5-7]。癲癇病理過程與內分泌系統的異常關聯密切，甲狀腺是內分泌腺的一種，與人體代謝及內分泌穩態關聯密切；血紅蛋白(hemoglobin，Hb)水平也提示與內分泌系統狀態存在關聯；本文就癲癇患兒服用丙戊酸鈉對甲狀腺功能及Hb的影響及其相關性進行探索。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2013年6月至2016年10月臺州市立醫院門診和住院且單獨服用丙戊酸鈉單藥進行治療干預的癲癇患兒55例(51例門診病例，4例住院病例)為研究對象(癲癇組)，其中男30例、女25例；年齡3～12歲，平均年齡(6.98±1.23)歲；患兒平均體質量指數(BMI)為(17.89±3.88)kg/m2。同時選取同期健康兒童60例為對照組，對照組選自同地區托幼園所和中小學的體檢人群，其中男30例，女30例；年齡3～12歲，平均年齡(7.04±2.14)歲，BMI為(16.96±3.72)kg/m2；兩組患兒性別、年齡、BMI及家庭人均月收入比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，見表1，具有可比性。

表1 研究對象臨床特征分布情況比較

1.2納入和排除標準

本研究中癲癇診斷參考諸福棠《實用兒科學》(1985年人衛版)中診斷標準。所有患兒家屬或監護人均知情同意。

納入標準：無內分泌系統疾病病史，且未使用過影響內分泌的藥物，飲食狀態自然，服藥前血脂及肝功能等各項指標均正常，且未曾使用過其他影響內分泌及血脂的藥物，病歷資料記錄完整。

排除標準：排除合并腦癱、中樞協調障礙的患兒，排除有遺傳以及代謝性疾病者的患兒；排除先天性疾病如先天性心臟病、先天性甲狀腺功能減退或腦外傷、腫瘤、高熱驚厥者等患兒；排除心腎等器官嚴重病變，免疫系統疾病及其他嚴重全身性疾病患兒，不能配合本研究的受試對象。

1.3研究方法

丙戊酸鈉單藥初始治療劑量為15mg·kg-1·d-1，后根據血藥濃度調整劑量，藥量浮動范圍在15～30mg·kg-1·d-1之間，隨訪1年。收集患兒治療前、治療后6個月和12個月甲狀腺功能相關指標及Hb水平等資料，同期收取對照組相關指標，進行對比分析。生化檢查指標檢測均空腹抽取靜脈血，EDTA抗凝，測定總甲狀腺素(T4)、總三碘甲狀腺原氨酸(T3)、促甲狀腺激素(TSH)水平，使用羅氏E411電化學發光儀完成檢驗工作。同期收集Hb以及血清鐵水平信息。

1.4統計學方法

2結果

癲癇組患兒平均血藥濃度為(53.46±19.07)μg/mL。

2.1兩組受試對象甲狀腺功能和血常規的比較

癲癇患兒治療前及治療后6個月和1年的T3、TSH水平比較差異均無統計學意義(均P>0.05)，T4水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。進一步兩兩比較結果提示治療前與治療后6個月比較及治療后6個月與1年比較，T4水平差異均無統計學意義(q值分別為0.206、3.246，均P>0.05)，治療前水平與治療后1年比較治療1年水平更低，差異有統計學意義(q=3.040，P<0.05)。

癲癇組患兒治療前、治療后6個月及治療后1年的血Hb水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表2。進一步兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個月(q=4.525，P<0.05)，治療前水平高于治療后1年水平(q=7.361，P<0.05)，治療后6個月水平也高于治療后1年水平(q=2.836，P<0.05)。癲癇組患兒治療前、治療后6個月及治療后1年的血清鐵水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，進一步兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個月(q=4.265，P<0.05)，治療前水平高于治療后1年水平(q=2.992，P<0.05)，治療后6個月水平與治療后1年水平差別未見統計學意義(q=1.272，P>0.05)。

癲癇組治療前、治療后6個月及1年分別與對照組比較，T3、TSH及血清鐵水平差異均無統計學意義(均P>0.05)；T4水平癲癇患兒治療后1年的水平低于對照組(P<0.05)，其他時間點水平與對照組差異均無統計學意義(均P>0.05)；Hb水平除了治療前癲癇患兒水平同對照組差別無統計學意義外(P>0.05)，治療后6個月及1年的Hb水平均可見癲癇患兒水平低于對照組(均P<0.05)，見表2，提示藥物治療有可能影響Hb的生理水平。

表2 兩組受試對象甲狀腺功能和血Hb、血清鐵比較

注：t1和P1為癲癇組治療前與對照組比較；t2和P2為癲癇組治療后6個月與對照組比較；t3和P3為癲癇組治療后1年與對照組比較。

2.2癲癇患兒治療后Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的相關性分析

對癲癇患兒治療后6個月和1年，Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的指標T3、T4、TSH進行Pearson相關分析，顯示治療后1年Hb水平與T4正相關(rs=0.27，P<0.05)，治療1年后患者表現出隨著Hb水平增高，T4水平也會增高，且有統計學意義。鑒于Hb、血清鐵與甲功等之間的緊密關聯，研究分別分析血藥濃度<50μg/mL和≥50μg/mL患兒甲狀腺功能指標與Hb、血清鐵水平的相關性發現，血藥濃度≥50μg/mL的患兒治療1年隨訪的T4水平與Hb水平的正相關關聯具有統計學意義(rs=0.33，P<0.05)；同時還發現，年齡小的患兒(<7歲)T4水平與Hb水平的正相關關聯具有統計學意義(rs=0.36，P<0.05)，見表3。

表3癲癇患兒治療后Hb、血清鐵水平與甲狀腺功能的相關性分析(r)

Table 3 Correlation of thyroid function, Hb and serum iron levels in epilepsy patients after treatment(r)

注：*P<0.05。

3討論

3.1丙戊酸鈉單藥治療中癲癇患兒甲狀腺功能及血紅蛋白等水平的變化

本研究的主要結果，無論對于成年患者還是兒科患者，目前丙戊酸鈉是臨床上治療癲癇首選藥物之一。此外丙戊酸鈉還可應用于混合型癲癇發作及高熱驚厥等的治療中，個體間的體內過程及療效差異較大，單藥使用和與其他抗癲癇藥聯合治療在臨床治療中均有使用[8-11]。本研究中癲癇組患兒使用丙戊酸鈉單藥治療后隨訪，癲癇患兒治療前以及治療后6個月和1年的T3、TSH水平差別未見統計學差別；T4水平先增加后減低，進一步兩兩比較提示治療1年水平顯著降低。同時，癲癇組患兒治療前、治療后6個月及治療后1年的血Hb水平比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩兩比較提示治療前水平低于治療后6個月但高于治療后1年水平，治療后6個月水平也高于治療后1年水平。患兒血清鐵水平比較在3個時間點差異有統計學意義，治療前水平低于治療后6個月，高于治療后1年水平。癲癇組治療前、治療后6個月以及1年分別于對照組比較，T3、TSH以及血清鐵水平差異均未見統計學意義，；T4水平癲癇患兒治療后1年的水平都對照組；Hb水平除了治療前癲癇患兒水平同對照組差別無統計學意義外，治療后6個月以及1年的Hb水平均可見癲癇患兒水平低于對照組；提示藥物治療有可能影響Hb的生理水平。與前人報道基本一致。本研究分析還提示，Hb同甲狀腺功能存在正相關關聯，特別是血藥濃度高和年齡小的患兒表現更為明顯。

3.2癲癇患兒治療后Hb和血清鐵水平與甲狀腺功能的相關性分析以及指標變化與患者的臨床特點間的關聯

本研究中發現癲癇組患兒治療后Hb水平減低以及血清鐵水平治療后減低的情況，究其原因，首先甲狀腺功能狀態同與貧血之間關系密切，一方面甲狀腺素缺乏會引起造血功能抑制，而且甲狀腺功能減低會潛在影響導致患者體內產生抗紅細胞抗體，縮短紅細胞壽命。此外，甲狀腺功能的減低還與腸道吸收葉酸相關聯，患者往往食欲不振等，形成惡性循環，造成合成Hb以及紅細胞的原料不足。本研究還發現的Hb同甲狀腺功能的正相關關聯可能與此有關，特別是血藥濃度高和年齡小的患兒表現更為明顯，更值得臨床關注其甲狀腺功能狀態以及Hb、血清鐵水平。

3.3可能的相關機制探索及其他研究觀點

丙戊酸鈉常常用于兒科癲癇，特別是單獨用藥，主要原因之一就是其副作用小。本研究中發現癲癇組患兒治療后Hb水平減低以及血清鐵水平治療后減低可能與甲狀腺素缺乏引起的造血功能抑制有關；同時關于抗癲癇藥物與甲狀腺激素的關系，有學說認為外源性的治療劑量的丙戊酸鈉可以通過置換甲狀腺激素進而使結合狀態的甲狀腺激素下降，引起游離甲狀腺激素水平的升高;但是單用丙戊酸鈉往往不會顯著影響甲狀腺激素的水平。丙戊酸鈉還具有蛋白結合作用，但不能誘導肝臟P450氧化酶，故對T3、T4的影響不大[12-14]。而對TSH而言，丙戊酸鈉因為不具有加速甲狀腺激素代謝的功能，所以盡管其存在潛在的氨酪酸作用，但是這種作用抑制生長抑素釋放，進而抑制了TSH的釋放[13-14]。而且本研究結果特別提示了血藥濃度高和年齡小的患兒更應關注其甲狀腺功能狀態以及Hb、血清鐵水平。

總之，丙戊酸鈉治療后癲癇患兒的甲狀腺功能略有減低，且Hb水平也出現相應輕微減低，同時血藥濃度高和年齡小的患兒更應關注其甲狀腺功能狀態以及Hb、血清鐵水平。同時鑒于本研究納入樣本量尚小，確證結論還有待今后進一步進行大樣本多中心的研究以論證。

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