阿司匹林、氯吡格雷聯合替羅非班治療老年性進展性缺血性腦卒中的療效分析

熊 英 邱 崢 林 力

湖北省第三人民醫院神經內科二區，湖北武漢 430000

進展性缺血性腦卒中是指缺血性卒中發病后神經功能缺失癥狀較輕微，但呈漸進性加重，在48～72小時內仍不斷進展，直至出現較嚴重的神經功能缺失[1]。其占缺血性腦卒中的相當一部分，發生率為26%～43%[2]，致殘率、死亡率較高，目前尚缺乏可靠有效的治療方法。雖然靜脈溶栓是急性缺血性卒中最有效治療方法之一，但因其嚴格的治療時間窗選擇、較高的費用、禁忌癥排除標準，使得老年人群接受靜脈溶栓治療的比例更低。鹽酸替羅非班作為血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa（GPⅡb/Ⅲa）受體拮抗劑，在急性冠脈綜合征以及冠脈介入治療中得到確切高效安全的療效評價，被廣泛使用[3]。目前國內外有小型研究探討了替羅非班在急性缺血性腦卒中的應用，認為其發揮了快速抑制血小板聚集、溶解微血栓、提高血管再通率的作用[4]。本研究擬觀察替羅非班聯合雙重抗血小板藥物（阿司匹林+氯吡格雷）治療老年性進展性缺血性卒中的療效與安全性，為臨床提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年8月～2016年12月在我院住院治療的老年進展性缺血性卒中患者48例，采用隨機數字表法分為治療組和對照組，每組24例。治療組中男15例，女9例，年齡70～86歲，平均（76.8±5.4）歲，TOAST分型：大動脈硬化型14例，小血管閉塞型10例。對照組中男16例，女8例，年齡70～85歲，平均（75.8±5.1）歲，TOAST分型：大動脈硬化型13例，小血管閉塞型11例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）年齡70～89歲；（2）診斷符合第四屆全國腦血管病學術會議修訂的診斷標準[5]，且經頭顱CT/MRI檢查證實；（3）發病時間至就診時間＜48小時，未行靜脈溶栓治療；（4）發病后6～72小時內出現神經功能缺損癥狀進行性加重，其美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS）評分增加超過2分及以上；（5）經我院倫理委員會批準，所有患者簽署治療知情同意書。排除標準：（1）頭顱CT/MRI檢查證實為出血性梗死，大面積腦梗死；（2）心源性腦栓塞、動脈夾層或Moyamoya等其它非動脈粥樣硬化原因所致的腦梗塞；（3）嚴重高血壓/低血壓、高血糖/低血糖；（4）嚴重肝腎功能不全、心功能不全、出血性疾病、血小板減少；（5）近期有大手術史、動脈穿刺史；（6）合并惡性腫瘤患者。

1.2 方法

所有患者給予常規基礎治療（包括早期臥床休息、適當擴容治療、強化降脂、腦保護營養神經、活血化瘀、合并癥治療）+雙聯抗血小板藥物治療（阿司匹林100mg/日+氯吡格雷75mg/日）。治療組在癥狀進展后立即予以替羅非班（遠大醫藥(中國)有限公司，H20041165）治療，用法：先給予0.4μg/（kg·min）的負荷量 30min，再以微量泵以0.1μg/（kg·min）的量維持治療3天。如出現嚴重的出血并發癥，隨時停藥。對照組選擇生理鹽水作為安慰劑，其用法及治療持續時間同治療組替羅非班用法。用藥期間密切觀察患者臨床癥狀，發病后一周所有患者均復查頭部CT、血常規、凝血功能。

1.3 觀察指標

分別于進展時、治療后30天采用美國國立衛生研究院卒中量表（NIHSS量表）評價患者神經功能缺損程度，于治療后90天采用改良Ranking量表（mRS）評估患者傷殘程度、采用日常生活活動能力量表（ADL）分評估患者生活活動能力。治療后24小時進行血常規和血栓彈力圖檢測，記錄血小板計數、最大振幅（MA）、凝血綜合指數（CI）。治療和隨訪期間觀察記錄兩組患者出血及死亡例數。

1.4 統計學方法

應用SPSS18.0軟件，計量資料組間比較采用LSD-t檢驗，組內比較采用配對t檢驗。計數資料采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者神經功能、傷殘程度及生活活動能力評分比較

兩組患者進展時NIHSS評分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后30天，兩組患者NIHSS評分均較低（P＜0.05），且治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；治療后90天，治療組患者mRS評分低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），ADL評分高于對照組，差異有統計學意義（P ＜ 0.05），見表 1。

表1 兩組患者NIHSS評分、mRS評分及ADL評分比較（±s，分）

表1 兩組患者NIHSS評分、mRS評分及ADL評分比較（±s，分）

?

2.2 兩組患者凝血功能比較

治療后24小時，兩組血小板計數均無明顯下降，差異無統計學意義（P＞0.05）；血栓彈力圖比較，治療組MA、CI均低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者治療后24小時TEG檢測結果比較（±s）

組別 n 最大振幅（MA） 凝血綜合指數（CI）對照組 24 50.80±4.81 -4.07±0.47治療組 24 34.13±8.01a -3.13±0.86a t-9.35 -4.91 P 0.000 0.001

2.3 并發癥

治療及隨訪期間，對照組有1例消化道出血，治療組有1例牙齦出血，兩組出血率比較差異無統計學意義（χ2=0.522，P＞ 0.05）；對照組有 1例患者死于腦疝形成，治療組無死亡患者，兩組死亡率比較差異無統計學意義（χ2=0.000，P＞0.05）。

3 討論

老年急性缺血性腦卒中患者在靜脈溶栓或介入手術治療方面存在相對禁忌癥，因而聯合抗血小板藥物治療成為其主要抗栓治療措施。目前阿司匹林聯合氯吡格雷雙重抗血小板治療是臨床上急性缺血性腦卒中的標準治療方案，但對于進展性卒中患者的治療效果不佳。國內外有研究者對急性缺血性卒中患者進行替羅非班治療的觀察，其中包括聯合抗凝治療，或聯合阿司匹林治療，或聯合靜脈溶栓治療治療，發現患者神經功能缺損均有顯著改善[6-8]。本研究觀察發現替羅非班聯合雙抗治療能夠較好改善進展性缺血性卒中患者的神經功能，改善患者短期及遠期預后，說明替羅非班在治療進展性缺血性卒中方面是有效的，有臨床應用的前景。

目前血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體途徑被認為是血小板聚集的最后共同通路，而替羅非班作為Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑，因而具有較強的抗血小板聚集作用。與常規血小板檢測相比較，TED分析儀因可監測凝血因子、血小板功能、纖維蛋白水平，近年來被廣泛應用于臨床進行綜合凝血功能的監測，對抗栓治療提供指導[9]。因而本試驗選用TED檢測作為觀察血小板功能、抗栓治療效果的客觀評價指標，發現標準雙重抗血小板治療聯合替羅非班治療，較單純標準抗血小板治療，其抗栓效果更明顯。Seitz等[10-11]研究發現應用替羅非班治療還可以使梗塞面積縮小。Abumiya等[12-13]研究發現替羅非班可抑制微循環中微栓子的形成，保持微循環血管的開放。替羅非班作為單獨動脈內超選溶栓或輔助機械取栓后序貫治療[14-15]，也取得了肯定的療效。

標準雙重抗血小板治療聯合替羅非班治療主要不良反應是出血和血小板減少，出血以微出血多見，嚴重出血罕見[16-17]。本研究觀察在老年患者中，標準雙抗聯合替羅非班治療組未出現顱內出血及其他系統嚴重出血或血小板減少，說明在高齡患者中使用該藥物可能是安全的。SaTIS試驗[18]證實使用替羅非班治療急性缺血性腦卒中不增加顱內出血風險。由于替羅非班的藥理學作用及藥代動力學特點，其抗血小板聚集和抗血栓形成作用具有高特異性、可逆性[19]。因而在目前探索性治療的研究中，替羅非班作為臨床常規抗栓治療或動脈超選溶栓治療的聯合治療，都取得了理想的效果，但仍需要結合責任血管位置及狹窄程度、用藥劑量、聯合用藥種類及劑量、出血風險評估量表等方面[20]，開展進一步大規模多中心、隨機雙盲對照研究來證實替羅非班在老年急性進展性缺血性腦卒中患者中的療效及安全性。

[參考文獻]

[1] 楊磊，胡文立.應該規范進展性卒中的定義[J].中華神經科雜志，2011，44（4）：292-293.

[2] 房文菊，龔亮，謝春明等.進展性卒中的臨床診療進展[J].臨床神經病學雜志，2017，30（1）：72-74.

[3] 李岳.鹽酸替羅非班對急性冠狀動脈綜合征的臨床療效及安全性評價[J].中國臨床藥理學雜志，2015，（16）：1572-1574.

[4] 馮雷，潘力，馬廉亭，等.替羅非班在缺血性腦卒中的應用 [J].醫學信息（中旬刊），2011，24（6）：2841-2842.

[5] 中華神經科學會.中華神經外科學會.各類腦血管疾病診斷要點 [J].中華神經科雜志，1996，29（6）：379-380.

[6] 馮雷.替羅非班聯合尿激酶血管內超選擇溶栓的實驗及臨床研究[D].南方醫科大學，2012.

[7] Wei L，Lu L，Meng Zh，et al.Safey and preliminary efficacy of early tirofiban after alteplase in acute ischemic stroke patients[J].Stroke，2016，47（10）：2649-2651.

[8] Torgano G，Zecca B，Monzani V，et al.Effect of intravenous tirofiban and aspirin in reducing short-term and longterm neurologic deficit in patients with ischemic stroke：a double-blind randomized trial[J].Cerebrovasc Dis，2010，29（3）：275-281.

[9] 苑林，李嘉勝，劉振杰，等 .Sysmex CS2000i全自動凝血分析儀性能評價[J].國際檢驗醫學雜志，2016（3）：351-352.

[10] Seitz RJ，Meisel S，Moll M，et al.The effect of combined thrombolysis with rtPA and tirofiban on ischemic brain lesions[J].Neurology，2004，62（11）：2110-2112.

[11] Straub S，Junghans U，Jovanovic V，et a1.Systemic thrombolysis with recombinant tissue plasminogen activator and tirofiban in acute middle cerebral artery occlusion[J].Stroke，2004，35：705-709.

[12] Abumiya T，Fitridge R，Mazur C，et al.Integrin alphaⅡbbeta3 inhibitor preserves microvascular patency in experimental acute focal cerebral ischemia[J].Stroke，2000，31（6）：1402-1410.

[13] Junghans U，Siebler M.Cerebral microembolism is blocked by tirofiban，a selective nonpeptide platelet glycoprotein Ⅱ b/Ⅲ a receptor antagonist[J].Circulation，2003，107：2717-2721.

[13] Deshmukh VR，Fiorella DJ，Albuquerque FC，et al.Intra-arterial thrombolysis for acute ischemic stroke：preliminary experience with platelet glycoproteinⅡb/Ⅲa inhibitors as adjunctive therapy[J].Neurosurgery，2005，56（1）：46-54.

[14] 陳帆，李志勇，楊華林，等.替羅非班在急性缺血性卒中靜脈溶栓后橋接機械取栓臨床價值研究[J].中國實用內科雜志，2016，36（11）：994-996.

[15] 陳曉輝，鐘孟飛，楊志杰，等.Solitaire支架血管內機械取栓治療急性大腦中動脈閉塞效果分析[J].中國現代神經疾病雜志，2017，17（11）：793-799.

[16] 陳恩卓，張燕，肖正光，等.替羅非班聯合抗血小板藥物治療頻發短暫性腦缺血發作合并小梗死1例[J].世界臨床藥物，2017，38（10）：703-705.

[17] 劉海江，支繼新，盛昌宏，等.替格瑞洛、阿司匹林、替羅非班聯合用于經皮冠狀動脈介入治療術后患者的療效與安全性觀察[J].醫學研究雜志，2016，45（2）：124-126，138.

[18] Siebler M，Hennerici MG，Schneider D，et al.Safety of tirofiban in acute ischemic stroke：the SaTIS trial.Stroke，2011，42（9）：2388-2392.

[19] 羅亞瑋，陳方，潘昱，等.血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥替羅非班的抗血小板以外作用[J].中國藥房，2015，26（2）：278-281.

[20] 戴征，劉新峰.替羅非班治療急性缺血性卒中的應用進展 [J].中國腦血管病雜志，2017，14（10）：546-550.